Dopo che si è trovata una differenza tra i due gruppi negli endpoint di un trial clinico randomizzato bisogna essere sicuri che tale differenza sia reale e non dovuta semplicemente al caso. Affermare che una differenza è vera mentre è solo un capriccio del caso realizza in statistica il cosiddetto errore alfa. Per convenzione si è deciso di accettare una probabilità di errore alfa inferiore al 5% (= 0,05). Questa probabilità viene espressa con “P”. In altri termini si può affermare che la differenza trovata per un determinato endpoint tra i due gruppi studiati è statisticamente significativa se la “P” è inferiore al 5% (P <0,05). In questo caso, infatti, si ritiene che la probabilità di una differenza puramente casuale sia bassa e che possa essere accettata.
Per esempio nello studio Ascend [1] sono stati reclutati 15.480 soggetti (età ≥40 anni) con diabete tipo 2, randomizzati a supplementi di omega-3 (1 g/die) oppure placebo. L’endpoint primario era di tipo composto: infarto non fatale, ictus, TIA, decesso da causa cardiovascolare. Il follow-up è stato in media di 7,4 anni. L’endpoint primario si è verificato nell’8,9% del gruppo omega-3 e nel 9,2% del gruppo placebo (P = 0,5). Gli autori correttamente affermano che la differenza trovata per l’endpoint primario tra gruppo trattato e gruppo di controllo non era statisticamente significativa. La P, infatti, non era inferiore a 0,05 quindi la probabilità che il risultato fosse del tutto casuale era troppo elevata.
Non è detto che un risultato statisticamente significativo sia anche clinicamente rilevante.
Il box che segue riassume i risultati e la relativa significatività statistica per vari endpoint di una metanalisi che ha confrontato terapia invasiva precoce e approccio standard nelle sindromi coronariche acute.
TERAPIA INVASIVA PRECOCE NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE
La metanalisi [2] si era proposta di valutare se la terapia invasiva precoce nelle sindromi coronariche acute senza elevazione di ST riduca gli eventi cardiovascolari e migliori la sopravvivenza.
La metanalisi ha analizzato i risultati di 7 RCT (per un totale di 8375 pazienti). A un mese la mortalità totale risultava ridotta nel gruppo terapia invasiva precoce del 18%, ma non in modo statisticamente significativo (P = 0,43). A 2 anni la mortalità risultava ridotta del 25% nel gruppo terapia invasiva e questa volta in modo statisticamente significativo (P = 0,001).
Sempre a 2 anni l’incidenza di infarto non fatale risultava essere rispettivamente del 7,6% nel gruppo sottoposto a terapia invasiva precoce e del 9,1% nel gruppo di controllo (differenza statisticamente significativa, P = 0,012) mentre la riduzione di questo endpoint a un mese era del 7% ma non significativa (P = 0,57). Ad un follow-up medio di 13 mesi la terapia invasiva precoce comportava una riduzione dei ricoveri per angina instabile (P <0,0001).
Importante è considerare sempre attentamente il valore della P perché non è detto che un risultato statisticamente significativo sia anche clinicamente rilevante. Per esempio in un trial su pazienti diabetici si trova che il trattamento riduce il ricorso alla dialisi del 25% (RR = 0,75) e che il risultato è statisticamente significativo perché il valore della P è uguale a 0,049. Formalmente la conclusione è corretta. Però supponiamo che un farmaco concorrente ottenga una riduzione del ricorso alla dialisi ma che il risultato non sia statisticamente significativo perché la P è di 0,051.
Nel primo caso la probabilità di errore alfa è del 4,9% e nel secondo caso del 5,1%. Si può affermare che la differenza tra i due farmaci abbia importanza dal punto di vista clinico e cioè che col primo farmaco si ottenga un beneficio che non si ha con il secondo? In realtà, tanto più basso è il valore della P tanto più si può dire che la differenza trovata è reale. Per esempio se si trova una P <0,0001 si può essere ragionevolmente sicuri che il caso non abbia influito sul risultato in quanto la probabilità di errore alfa è davvero bassa (0,01%).
In conclusione, bisognerebbe sempre ricordare che la definizione di significatività statistica è una invenzione umana, una convenzione: per valori di P troppo vicini al cut-off (0,05) l’importanza clinica del risultato probabilmente è trascurabile.
Esiste anche l’errore beta: considerare statisticamente non significativo un risultato che invece lo è.
Per inciso si ricorda che esiste anche l’errore beta: considerare statisticamente non significativo un risultato che invece lo è. Si è deciso di accettare una probabilità di errore beta inferiore a 0,1 (= 10%). Un tipico esempio di errore beta si può avere negli studi con un numero limitato di partecipanti: si potrebbe trovare per l’outcome considerato una differenza tra gruppo trattato e gruppo di controllo non significativa dal punto di vista statistico mentre in realtà lo è.
Questo testo è tratto dal libro “Come leggere uno studio clinico” di Renato Luigi Rossi (Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2021). Per gentile concessione dell’editore.
