La ricerca sulla malattia di Alzheimer, tra frodi, arroganza e speranza

Quasi sette milioni di americani convivono con il morbo di Alzheimer, una tragedia che si prevede costerà al Paese quasi mille miliardi di dollari all’anno entro il 2050. Mentre le famiglie soffrono e vengono illuse da promesse di scoperte farmaceutiche che regolarmente deludono, il giornalista investigativo Charles Piller mostra in Doctored* che probabilmente siamo sempre stati spinti in un vicolo cieco nella ricerca di una cura. Facendo luce su una cerchia di ricercatori mossi da interessi personali, sui loro complici governativi e sull’onnipresente avidità aziendale, Doctored racconta come i pazienti affetti da Alzheimer e i loro cari siano stati sacrificati per carriera e profitto.

Fonte: www.simonandschuster.com

* la parola “Doctored” significa manipolato o falsificato e nel titolo del libro gioca sul doppio senso del termine “doctor”, riferendosi sia al medico che al ricercatore.

[Il testo che segue è la traduzione dell’intervista a Charles Piller. Qui il testo in inglese]

Nel suo libro Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s, sostiene che la ricerca sulla malattia di Alzheimer sia stata ostacolata da frodi scientifiche e da una sorta di “mafia” accademica. Quali sono le prove più convincenti a sostegno di questa tesi?

Doctored descrive il lavoro di un piccolo team di esperti di immagini forensi, non retribuiti, che hanno scoperto centinaia di articoli problematici – o fraudolenti – di decine di ricercatori sulla malattia di Alzheimer (la diffusione di software di fotoritocco ha reso indispensabili tecniche di analisi forense digitale per rilevare automaticamente falsificazioni nelle immagini, in particolare quelle scientifiche, come i western blot utilizzati in biologia molecolare per rilevare specifiche proteine in un campione biologico, ndr). Queste pubblicazioni sono state citate nella letteratura scientifica circa 80.000 volte. Gli studi apparentemente falsificati sono stati citati anche quasi 500 volte in brevetti attivi. L’indagine ha messo in luce prove robuste di cattiva condotta da parte di numerosi ricercatori affermati, tra cui figure indiscusse di spicco nel settore, e ha avuto implicazioni dirette su numerosi programmi di sperimentazione clinica. Il libro descrive come l’influenza di personalità potenti in questo ambito che sostengono la supremazia dell’ipotesi amiloide abbia costretto molti scienziati ad adattare le proprie idee per non entrare in conflitto con essa.

Alzheimer e il dogma dell’amiloide
Anche molti degli scettici più incalliti dell’ipotesi credono che le amiloidi abbiano una qualche associazione con la malattia. Ma dall’inizio degli anni 2000, i medici, i pazienti e i loro cari hanno sopportato decenni di fallimenti terapeutici derivanti da questa ipotesi, nonostante i miliardi di dollari spesi in sovvenzioni e investimenti. Le sue contraddizioni – come la presenza di enormi depositi di amiloide trovati nel cervello di persone decedute che non presentavano sintomi di Alzheimer – hanno a lungo esasperato i critici e suscitato dubbi in molti sostenitori.
Tuttavia, l’ipotesi conserva un’enorme influenza. Quasi tutti i farmaci approvati per i sintomi della demenza di Alzheimer si basano su di essa, nonostante i risultati siano scarsi. I farmaci a base di anticorpi anti-amiloide approvati negli Stati Uniti costano decine di migliaia di dollari all’anno per paziente, ma rallentano il declino cognitivo in modo così impercettibile che molti medici considerano i benefici trascurabili. Inoltre, questi farmaci non sono innocui: comportano rischi di morte o gravi danni cerebrali e possono causare una riduzione del volume cerebrale più rapida dello stesso Alzheimer.
Il radicamento dell’ipotesi dell’amiloide ha favorito una sorta di pensiero di gruppo, in cui finanziamenti, ricchezza aziendale, avanzamento di carriera e reputazione professionale dipendono spesso da un’idea centrale accettata in larga misura dalle autorità istituzionali per pura fede. Non sorprende, quindi, che la maggior parte degli articoli fraudolenti o discutibili emersi durante la mia inchiesta riguardi proprio aspetti legati all’ipotesi dell’amiloide. È più facile pubblicare una scienza dubbia quando si allinea con il pensiero dominante.
Charles Piller. The Devastating Legacy of Lies in Alzheimer’s Science. New York Times, 25.01.2025

Il suo libro ha fatto molto discutere. Alcuni sostengono che Doctored esageri l’impatto della frode scientifica sulla ricerca sull’Alzheimer e sullo sviluppo di farmaci. Cosa risponde a chi afferma che la scienza è in grado di autocorreggersi e che i progressi della ricerca non sono stati compromessi in modo significativo?

Si veda la risposta precedente per alcuni dati. Le opinioni possono divergere sull’impatto della frode, apparente o reale, nel campo della ricerca sull’Alzheimer, ma è evidente che il problema sia di grande portata. È ragionevole pensare che un’analisi più ampia e approfondita del settore (al di là di ciò che era possibile realizzare in un libro di questo tipo, basato sul lavoro di volontari esperti in analisi forense delle immagini) porterebbe alla luce ulteriori criticità.
Sono anche dell’idea che, nel lungo periodo, la scienza sia in grado di autocorreggersi, come scrivo nel libro. Per esempio, Matthew Schrag, una fonte chiave per il libro, afferma: “Puoi barare per ottenere una pubblicazione. Puoi barare per ottenere un titolo. Puoi barare per ottenere un grant. Ma non puoi barare per curare una malattia. Alla biologia non importa”.
Tuttavia, a causa della compiacenza e degli interessi personali di molte riviste scientifiche e di figure influenti nel mondo della ricerca, il processo di autocorrezione in casi di frodi o episodi di cattiva condotta può richiedere anni o addirittura decenni. Nel mio libro documento diversi casi in cui è accaduto proprio questo. Come molti altri hanno sottolineato, pubblicare risultati negativi può essere estremamente difficile, specialmente quando mettono in discussione esperimenti consolidati condotti da scienziati di fama. Questa debolezza dell’editoria scientifica è parte del problema.
Pertanto, il lento processo di autocorrezione spesso non riesce a impedire che la cattiva condotta influenzi il pensiero in quell’ambito della ricerca, sprechi fondi preziosi e persino danneggi o sfrutti i pazienti. E troppo spesso il meccanismo di autocorrezione dipende dai whistleblower (soggetti che denuncino le condotte illecite, o pericoli di cui sono venuti a conoscenza, ndr) che si schierano a favore dell’integrità, affrontando gravi rischi personali.

Doctored ha ricevuto un’ampia attenzione mediatica e ha avuto persino conseguenze concrete, come il ritiro di alcuni partecipanti dagli studi clinici. Si aspettava una reazione così forte? Quali potrebbero essere le implicazioni a lungo termine?

I sostenitori degli anticorpi anti-amiloide potrebbero sottovalutare le persone che presentano segni genetici che potrebbero predisporle all’Alzheimer, così come i pazienti che mostrano i primi segni della malattia (e i loro cari). Le persone a rischio di Alzheimer o che si trovano nelle fasi iniziali della malattia sono perfettamente in grado di valutare il rapporto rischio-beneficio dei farmaci sperimentali, a patto di ricevere informazioni credibili. In Doctored descrivo questi rischi e benefici degli anticorpi anti-amiloide, come avevo già riportato su Science. Ovviamente, sostengo quanto riportato negli articoli e nel libro, che è supportato da informazioni provenienti dagli studi clinici e da altri scritti scientifici, nonché dalle opinioni di esperti riconosciuti della malattia di Alzheimer. Si tenga presente che i critici del mio lavoro non contestano fatti concreti riguardo ai rischi e ai benefici di questi farmaci; la loro divergenza riguarda piuttosto l’interpretazione di queste informazioni e il loro significato per i pazienti e per la ricerca scientifica. Se le idee dei sostenitori dell’approccio anti-amiloide per la malattia di Alzheimer fossero così certe come dicono, un libro scritto da un giornalista non dovrebbe rappresentare una sfida così ardua. Sono soddisfatto se il mio lavoro ha fornito informazioni utili ai pazienti (e ai loro cari) per valutare in autonomia la loro propensione al rischio rispetto ai potenziali benefici di questi farmaci. Tuttavia, sarebbe utile esaminare i dati relativi all’uso degli anticorpi anti-amiloide sin dalla loro introduzione, ben prima della pubblicazione del mio libro, avvenuta a febbraio di quest’anno. L’adozione da parte dei pazienti è stata lenta, ben lontano dalle aspettative di blockbuster che questi farmaci “rivoluzionari” avrebbero dovuto raggiungere, secondo i loro sostenitori. Dare la colpa dello scetticismo su questi farmaci esclusivamente al mio libro sembra ignorare le realtà di mercato con cui si trovano a fare i conti. Non sono sicuro di cosa intenda esattamente con “implicazioni a lungo termine”, ma mi auguro che vengano sviluppate una vasta gamma di idee e possibili trattamenti per l’Alzheimer, inclusa la continua ricerca sul ruolo delle proteine amiloidi nella malattia.

Ritiene che il focus sull’ipotesi dell’amiloide abbia effettivamente rallentato la ricerca su altre possibili cause e trattamenti per l’Alzheimer? A suo avviso, quali sono le direzioni più promettenti che la ricerca dovrebbe esplorare?

Penso che l’intensa attenzione sull’ipotesi dell’amiloide abbia effettivamente rallentato altre ricerche, come spiego nel mio libro. Tuttavia, non ho mai affermato che tutte le altre ipotesi siano state completamente escluse. Non sono un esperto di ogni ambito della ricerca sulla malattia, ma alcuni esempi di idee potenzialmente promettenti sono trattati nel capitolo 22 del mio libro.

Sembra che, a volte, la Food and drug administration (Fda) insabbi prove di frode scientifica e cattiva condotta, impedendo l’accesso a informazioni cruciali non solo al pubblico, ma anche alla comunità medica e persino ai propri consulenti. Quali cambiamenti ritiene necessari per garantire maggiore trasparenza e responsabilità nel processo decisionale della Fda?

È comprensibile che l’agenzia tenga riservate alcune informazioni per proteggere gli interessi proprietari di un’azienda su un farmaco sperimentale. Ma credo che una maggiore trasparenza nel lavoro dell’agenzia possa aiutare il pubblico ad avere fiducia nelle sue decisioni. La debacle dell’Aduhelm, oggetto di un’indagine del Congresso e descritto in Doctored, ne è un esempio emblematico. Il caso del simufilam mostra come la segretezza e la compiacenza della Fda possano portare allo sfruttamento dei pazienti che assumevano un farmaco basato su studi apparentemente falsi e falsificati. L’agenzia potrebbe guadagnare credibilità rafforzando le normative per contrastare il fenomeno delle “porte girevoli”, in cui i funzionari supervisionano l’approvazione dei farmaci e poi lasciano l’agenzia per guadagnare stipendi molto più elevati nelle aziende farmaceutiche che precedentemente regolavano. Sarebbe anche utile che il Congresso destinasse più fondi alla Fda, in modo che il suo processo di approvazione non dipendesse dalle tasse delle aziende i cui farmaci esamina – un conflitto di interesse intrinseco.

Come dovrebbero reagire le istituzioni per garantire una maggiore integrità nella ricerca?

Nel mio libro evidenzio gravi carenze nel modo in cui finanziatori, enti regolatori, università e riviste accademiche hanno affrontato il problema della manipolazione delle immagini e della cattiva condotta nella ricerca sulla malattia di Alzheimer e, più in generale, nel mondo scientifico. Ritengo che queste istituzioni abbiano la responsabilità di fare molto meglio, nell’interesse di migliorare la qualità della ricerca scientifica e accelerare lo sviluppo di trattamenti efficaci. Pazienti, contribuenti, scienziati e medici hanno il diritto di esigere che queste autorità e i custodi della conoscenza svolgano con maggiore rigore il loro ruolo di garanti dell’integrità scientifica.

Farmaci come il lecanemab hanno dimostrato un’efficacia statisticamente significativa nel rallentare il declino cognitivo, ma lei sottolinea che il beneficio clinico potrebbe essere impercettibile per i pazienti e le loro famiglie. Quali sono i principali rischi associati a questi trattamenti e quali questioni etiche dovrebbero considerare i medici prima di prescriverli?

Non sono un medico e non do consigli medici. Tuttavia, so che molti medici cercano giustamente di aiutare i pazienti a valutare i rischi noti di questi farmaci – tra cui gonfiore e sanguinamento cerebrale, che in alcuni rari casi possono portare alla morte, oltre a un’atrofia cerebrale che progredisce più velocemente rispetto a quella causata dalla malattia stessa – rispetto ai possibili benefici. Come lei ha sottolineato, questi benefici sono nel migliore dei casi modesti, e molti neurologi e neuroscienziati affermano che potrebbero essere impercettibili per i pazienti e i loro familiari. Credo che molti medici chiariscano, come dovrebbero, che questi farmaci non bloccano né invertono i sintomi cognitivi della malattia.

Dalla pubblicazione del suo libro, ha ricevuto riscontri dalla comunità scientifica? Qualcuno ha riconosciuto l’esistenza di problemi strutturali nel sistema di finanziamento e pubblicazione della ricerca sull’Alzheimer?

È stato gratificante constatare che la maggior parte dei miei riscontri dalla comunità scientifica, dai medici e dai pazienti o dai loro cari è stata estremamente positiva e apprezzata. Questo è emerso anche nelle molte recensioni sui media generalisti e scientifici e in altri articoli, i cui link si trovano sul mio sito. Ci sono stati alcuni commenti critici sui social media e un paio di articoli scritti da scienziati che contestano il tono generale del libro e le sue descrizioni. Tuttavia, questi articoli hanno adottato la classica strategia dello “strawman”: descrivono falsamente il libro, per poi attaccare le loro stesse false descrizioni. Quasi tutti i critici sono persone la cui carriera si è basata sullo studio e sulla conferma dell’ipotesi dell’amiloide. Molti di loro sono stati e continuano ad essere fortemente dipendenti dalle aziende produttrici di farmaci anti-amiloide per i finanziamenti per la ricerca, e molti hanno ricevuto ingenti compensi come consulenti per queste stesse aziende. Penso che la maggior parte delle persone ragionevoli riconoscerebbe che questi conflitti di interesse, sia professionali che finanziari, rappresentano una motivazione chiara per criticare il mio lavoro.

In conclusione, qual è il ruolo del giornalismo investigativo nella scienza e quali rischi deve affrontare nell’attuale clima politico?

Alcuni scienziati hanno criticato il mio libro – che è stato completato lo scorso autunno, molto prima che Trump assumesse la carica – perché alcune delle mie idee sono state riprese da alti funzionari dell’amministrazione Trump per i propri scopi politici. I giornalisti non hanno alcun controllo su come altri possano utilizzare o abusare del loro lavoro. Questo non dovrebbe mai essere una ragione per smettere di fare giornalismo, specialmente quando si tratta di smascherare frodi e cattiva condotta che possono influenzare milioni di persone.
Mi oppongo fermamente all’approccio distruttivo dell’amministrazione Trump nei confronti della scienza statunitense, in particolare ai suoi tagli unilaterali di finanziamenti e personale per i National institutes of health (Nih) e le università. Chiunque ami la scienza e ne riconosca il ruolo essenziale per il progresso dell’umanità – come me – dovrebbe condannare queste azioni dannose. In parte a causa della comprensibile paura per il futuro della scienza nell’attuale clima politico, alcuni sostenitori dell’ipotesi amiloide hanno persino definito il mio libro “disinformazione” e “anti-scienza”. È deludente sentire alcuni scienziati di fama suggerire che la discussione aperta sulla frode e sull’integrità della ricerca sia una minaccia maggiore per la ricerca sull’Alzheimer rispetto alla frode stessa. Soprattutto nell’ambiente mediatico e politico odierno, tale compiacenza e condiscendenza sembrano particolarmente fuorvianti all’interno di una discussione che chiede al pubblico di fidarsi di quelli che si definiscono “veri esperti”.

Charles Piller è un giornalista investigativo che pubblica sulla rivista Science. In precedenza ha lavorato per STAT, il Los Angeles Times e The Sacramento Bee, occupandosi di salute pubblica, guerra biologica, epidemie di malattie infettive e altri temi di rilevanza scientifica e sociale. Ha condotto diverse inchieste negli Stati Uniti, in Africa, Asia, Europa e America Centrale. Nel suo ultimo libro, Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s, denuncia frodi e cattiva condotta nella ricerca sull’Alzheimer, mettendo in discussione il predominio dell’ipotesi amiloide.