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Nel 2014 tre stimati ricercatori del Regno Unito – Trisha Greenhalgh, Jeremy Howick e Neal Maskrey – spiegavano perché la medicina basata sulle prove attraversava una crisi da cui difficilmente avrebbe potuto uscire [1]. Il loro articolo usciva sul BMJ, la rivista che forse più di ogni altra era stata fedele ai principi della evidence-based medicine (Ebm).

In estrema sintesi, i punti chiave della crisi erano cinque: primo, alcune componenti del sistema della sanità che perseguono interessi diversi dal bene dei cittadini si sono impossessati del marchio di qualità della medicina delle prove; secondo, la quantità delle prove (soprattutto di quelle presentate in forma di linee guida) è diventata ingovernabile; terzo, una volta trasferita nella pratica quotidiana, la significatività statistica di molti risultati di studi clinici è ininfluente; quarto, la rigidità nell’applicazione e il primato assegnato alle tecnologie produce un’assistenza che spesso non mette al centro il bene del malato; infine, le linee guida non sono utilizzabili nei pazienti con multimorbilità.

L’articolo si chiudeva con alcune proposte concrete:

La call to action riguardava anche i ricercatori impegnati nella produzione di revisioni sistematiche e linee guida (che devono tenere conto di chi le utilizzerà, per quali scopi e con quali vincoli), i direttori delle riviste scientifiche (chiamati a selezionare contributi metodologicamente rigorosi e rilevanti per l’assistenza), i decisori politici (invitati a resistere all’uso strumentale delle prove o guidato da interessi di parte), gli sponsor. Con un messaggio conclusivo che sollecitava a definire un’agenda della ricerca capace di valorizzare anche gli aspetti qualitativi della cura e dell’assistenza.

Conversazioni con i Maestri

L’articolo del BMJ suscitò molta discussione – a oggi è stato citato oltre 1200 volte – anche per l’ambizione degli autori di proporsi come artefici del “Rinascimento della Ebm”. Il merito di quel contributo è certamente nell’aver suscitato un confronto opportuno su un insieme di obiettive difficoltà che avevano determinato quello che John Ioannidis due anni dopo definì “il dirottamento della Ebm” (2) sottolineando alcuni specifici problemi: molti studi randomizzati che hanno lasciato il segno nella pratica clinica sono stati condotti dall’industria a proprio vantaggio; la produzione di revisioni sistematiche e linee guida è diventata una specie di catena di montaggio, per lo più al servizio di interessi accademici o aziendali; i finanziamenti della ricerca sono destinati quasi esclusivamente a studi destinati ad avere scarsa rilevanza per i malati; molti principal investigator sembra abbiano cambiato mestiere e siano diventati dei manager. In definitiva, sosteneva Ioannidis, in molti contesti si stanno sprecando risorse preziose in progetti di ricerca privi di utilità, che finiscono col compromettere anche la fiducia dei cittadini nel sistema sanitario.

L’articolo di Ioannidis era redatto in forma di conversazione con David Sackett, che all’inizio degli anni Novanta fu tra i clinici e gli epidemiologi che formalizzarono i principi della medicina delle prove. In modo simile, pochi mesi dopo e sulla stessa rivista, Giovanni Fava rispondeva a Ioannidis in forma di lettera ad Alvar Feinstein osservando che l’Ebm aveva fallito nel sottovalutare il problema dei conflitti d’interesse e nel non assegnare la dovuta importanza alla relazione medico-paziente [3].

La medicina – sostengono Jon Jureidini e Leemon B. McHenry – è in gran parte dominata da un piccolo numero di grandi aziende farmaceutiche che sebbene siano tra loro concorrenti lavorano per lo stesso obiettivo: ampliare il mercato dei medicinali.

A queste riflessioni se ne sono via via aggiunte altre: in Italia hanno avuto una certa risonanza alcuni interventi che avevano il difetto di partire da premesse errate: la presunta coincidenza tra prove e “certezze” e la distanza tra Ebm e relazione col paziente (“col malato l’Ebm non ha nulla a che fare”) [4]. Ben altro spessore caratterizza invece l’analisi di Jon Jureidini e Leemon B. McHenry, autori di un libro molto documentato pubblicato nel 2020 da una piccola casa editrice australiana per scelta degli autori, desiderosi di sapere il proprio lavoro completamente libero dai condizionamenti che avrebbe potuto esercitare una casa editrice scientifica più conosciuta [5]. Una sintesi del punto di vista dei due autori è stata riproposta in un loro articolo uscito recentemente sul BMJ [6]. La medicina – sostengono – è in gran parte dominata da un piccolo numero di grandi aziende farmaceutiche che sebbene siano tra loro concorrenti lavorano per lo stesso obiettivo: ampliare il mercato dei medicinali. Gli incentivi alle imprese e l’enfasi con cui viene incentivata la collaborazione tra istituzioni pubbliche e aziende private ha dei rischi ampiamente sottovalutati che vanno dalla mancata accessibilità dei dati della ricerca, alla scarsa trasparenza dei risultati negativi e sui rischi da farmaci che troppo spesso emergono tardivamente, solo dopo la registrazione e l’immissione in commercio dei medicinali.

Anche le riflessioni di Jureidini e McHenry, però, muovono da premesse non convincenti che – sulla falsariga di Ioannidis e Fava – vorremmo discutere come se la nostra fosse una conversazione con un altro Maestro della Ebm, Alessandro Liberati, del quale quest’anno è ancora più vivo il ricordo a dieci anni dalla sua morte.

L’Ebm non è un nuovo paradigma

La prima premessa fallace riguarda la convinzione che la proposta dalla Ebm abbia rappresentato un cambio di paradigma. Proprio Alessandro spiegava nel 2005 aprendo un libro da lui curato [7] che “non c’è dubbio che una delle ragioni delle reazioni negative alla Ebm sia stata l’averla considerata un ‘cambio di paradigma’ nel senso attribuito a questo termine dal filosofo della scienza Thomas Kuhn. Questa definizione, anche da me un po’ superficialmente accettata alcuni anni fa, comporterebbe che solo l’Ebm significa medicina scientifica e che, di conseguenza, quella praticata in epoca pre-Ebm non fosse tale tout court. Tutto ciò non è solamente semplicistico, ma è sostanzialmente sbagliato e tradisce un certo entusiasmo che non pochi all’inizio dell’Ebm hanno avuto (anche per la necessità di farsi sentire da orecchie molto spesso resistenti al messaggio) e che – come recentemente anche Brian Haynes, uno dei pionieri del moderno movimento Ebm, ha ammesso – tradisce la preoccupazione da parte dei fautori dell’Ebm di costruire una base filosofica alla propria disciplina”. In sostanza, con la proposta dei principi della medicina delle prove non c’è stato alcun “salto” o cambiamento radicale di prospettiva. Al contrario, la proposta era l’esito naturale di una riflessione partita dal secondo dopoguerra nella medicina e nella sanità pubblica anglosassone, che aveva le proprie fondamenta nel lavoro dei ricercatori del National research council britannico, di trialisti ed epidemiologi come Austin Bradford Hill o Geoffrey Rose, di clinici come Archie Cochrane, e negli Stati Uniti di personalità come Tom Chalmers e molti altri, che lavorarono pazientemente e in modo determinato per collegare la pratica clinica ai risultati della ricerca clinica più rigorosa. L’assenza di questa soluzione di continuità tra un prima e un dopo la Ebm rende ancor meno giustificato quel ritorno da qualcuno auspicato a una pratica clinica “pragmatica” basata sull’esperienza del “buon” medico e sulla sua capacità di prendere decisioni nell’interesse del paziente [4]. Questo sì che sarebbe un cambio di paradigma: immotivato e non necessario.

L’Ebm non coincide con gli studi controllati randomizzati

Il secondo punto non convincente del lavoro di Jureidini e McHenry è nelle loro considerazioni sui randomized controlled trial (Rct). Da una parte mostrano con esempi concreti e molto documentati come gli Rct si siano trasformati dal migliore strumento possibile per “distillare” le prove a un’arma essenziale del marketing farmaceutico. È un argomento noto e discusso da molti anni.

Trial in vetrina | “L’industria gestisce gran parte degli studi randomizzati più influenti” scriveva Ioannidis nell’articolo prima citato [2]. Non solo, ma le industrie (attraverso il lavoro delle contract research organization, dei loro medical writer e opinion leader) sono anche capaci di far tutto in modo quasi sempre formalmente impeccabile, riuscendo a superare la revisione critica delle riviste, svolta utilizzando le checklist più severe e appropriate. Non bastasse questo, le aziende farmaceutiche sono anche le più rapide nel pubblicare i risultati anche perché spesso stringono accordi preventivi con riviste importanti, attratte dalla previsione di un’alta citazione degli studi clinici sponsorizzati e – almeno fino a quando gli informatori medico-scientifici visitavano i medici portando loro della documentazione – dalla speranza di realizzare decine di migliaia di reprint [8, 9]. “È solo che spesso – proseguiva Ioannidis – [i trial finanziati da aziende] partono da interrogativi sbagliati da valutare con esiti surrogati sbagliati e a breve termine, contengono analisi statistiche sbagliate, prevedono criteri sbagliati per stabilire la positività dei risultati (per esempio, ampi margini di non inferiorità) e inferenze sbagliate: ma a chi importano questi piccoli difetti?”

Come gli Rct si sono trasformati dal migliore strumento possibile per “distillare” le prove a un’arma essenziale del marketing farmaceutico è un argomento noto e discusso da molti anni.

La soluzione radicale proposta da Jureidini e McHenry è quella di impedire (in un modo che purtroppo non viene spiegato) che la stessa azienda che sviluppa un farmaco possa disegnare e condurre gli studi finalizzati all’approvazione regolatoria. È difficile pensare che il problema possa essere risolto sostituendo la ricerca clinica finanziata dalle imprese con un’analoga attività esclusivamente sostenuta dalle istituzioni pubbliche. Che non sia una soluzione praticabile è evidente anche dalle date della bibliografia a sostegno, ormai “antica” di oltre vent’anni: da diversi decenni si sostiene la necessità di ripensare il sistema di approvazione ma la soluzione non è stata ancora trovata. Una strada intermedia potrebbe essere quella di un finanziamento più robusto della ricerca indipendente indirizzata a progetti rilevanti per la salute che rientrino nella cornice di un’agenda della ricerca disegnata in modo partecipato, coinvolgendo anche i cittadini. Attività di studio che dovrebbe prestare più attenzione al merito degli interrogativi di ricerca che allo specifico dei disegni di studio.

Dopo molti anni di dialogo e discussione, possiamo dire che quello che conta è che il disegno di studio al quale si ricorre sia quello più adeguato per rispondere all’interrogativo di ricerca.

Su questo punto suggeriamo al lettore una nota di una di noi (Marina Davoli, ndr) uscita da poco su Epidemiologia e Prevenzione [10] in cui si fa presente che già in un “classico” editoriale di David Sackett e John Wennberg del 1997 leggevamo che “tanta energia intellettuale ed emotiva, inchiostro, carta e il tempo prezioso dei lettori sono stati spesi confrontando, contrastando, attaccando e difendendo gli studi randomizzati controllati. Questa è stata principalmente una perdita di tempo e sforzo e la maggior parte dei contendenti, concentrandosi sui metodi piuttosto che sulle domande di ricerca, hanno discusso delle cose sbagliate” [11]. Dopo molti anni di dialogo e discussione, possiamo dire che quello che conta è che il disegno di studio al quale si ricorre sia quello più adeguato per rispondere all’interrogativo di ricerca. In altre parole, la famosa gerarchia delle prove è stata ripensata radicalmente. Tredici anni fa, in un incontro all’Osservatorio epidemiologico della Regione Lazio, Alessandro Liberati aveva usato un’immagine metaforica proposta da Paul Glasziou [12]: una mongolfiera sostenuta da tre palloni areostatici, uno che riguarda l’evidenza diretta (la stima dell’effetto ottenuta da uno studio, indipendentemente dal disegno), un altro che rappresenta l’evidenza parallela (la coerenza dei risultati di più studi) e un ultimo pallone a rappresentare l’evidenza meccanicistica, vale a dire la presenza di evidenze che spiegano il meccanismo che lega l’esposizione all’esito, tra cui la plausibilità biologica o la coerenza con quanto già noto.

Il gruppo di lavoro Grade (Grading of recommendations assessment, development and evaluation) [13] è attivo da oltre venti anni per definire un approccio sempre migliore per valutare la qualità dei risultati della ricerca. Ha sviluppato una metodologia di valutazione della qualità degli studi non randomizzati ed è in procinto di pubblicare un lavoro sulle strategie per ottimizzare l’uso degli studi randomizzati e non randomizzati nella sintesi delle evidenze. Sempre nell’ottica di offrire strumenti utili a governare le grandi sfide contemporanee, si è costituito un gruppo specifico Grade che ha pubblicato una serie di linee guida per la salute ambientale e occupazionale.

L’invenzione delle malattie | L’attività intensa di gruppi come il Grade sta aiutando a migliorare la metodologia della ricerca clinica ottenendo risultati importanti: pensiamo per esempio all’adozione del framework di valutazione del Grade per la selezione e valutazione delle evidenze utili alla redazione di linee guida. Un lavoro prezioso a protezione dell’integrità metodologica e etica dei trial, che talvolta rischia di essere vanificato dalla pressione della cosiddetta “medicina industriale”. Infatti, ormai da tempo l’espressione “evidence-based” viene utilizzata anche da gruppi di ricercatori e di clinici che dedicano tempo e risorse a studiare diagnosi e trattamento precoci per le condizioni più varie, contribuendo ad alimentare la corsa alla medicalizzazione del quotidiano. Quanti “Ebm-scientist conducono studi sull’efficacia del trattamento precoce del diabete? Sappiamo da tempo che l’ampliamento dei criteri utili alla definizione delle malattie è una delle strategie preferite per allargare il mercato dei medicinali. I problemi sono meno evidenti in alcuni Paesi dove sono presenti organizzazioni istituzionali che vigilano per tutelare l’integrità della ricerca e della pratica clinica: pensiamo per esempio al National institute of health and care excellence in Inghilterra. Nonostante questi esempi virtuosi, si tratta di una sfida universale.

“Il risultato di una ricerca rigorosa è che un numero crescente di persone viene etichettato come ‘malato’ senza che siano disponibili delle prove che le singole persone possano trarre vantaggio dall’essere classificato in questo modo” (14). Troppe persone vengono diagnosticate in modo inappropriato e trattate inutilmente perché classificate come prediabetiche o pre-osteoporotiche o perché manifestano alcuni segni di decadimento cognitivo. “La sovradiagnosi rappresenta un grosso problema per molte persone e provoca un forte aumento del carico di lavoro del sistema sanitario senza prove di beneficio.”

L’Ebm resta ancora qualcosa di non del tutto compreso. Rimane ancora un obiettivo non raggiunto, ma è degno di essere raggiunto.

In conclusione

L’assistenza sanitaria si modifica accompagnando il cambiamento della società, della tecnologia, delle relazioni sociali e sia le politiche sanitarie sia la ricerca clinica devono orientare o guidare questo cambiamento. Un romanzo recente racconta la storia di una famiglia in cui “ognuno ha il proprio modo di sabotare la memoria per tornaconto personale” [15]. Succede di intervenire sull’esattezza della realtà, di mettere in discussione la chiarezza di un percorso compiuto in modo trasparente per costruire una “propria realtà”, utile a testimoniare una propria identità. Questo è accaduto – e sta ancora accadendo – nella “famiglia” della medicina delle prove, ma è qualcosa di cui si farebbe volentieri a meno.

L’Ebm resta ancora qualcosa di non del tutto compreso. Rimane ancora un obiettivo non raggiunto, ma è degno di essere raggiunto.

Marina Davoli, direttrice Dipartimento di epidemiologia Ssr Lazio, Asl Roma 1
Luca De Fiore, Il Pensiero Scientifico Editore, past president della Associazione A. Liberati

Bibliografia

  1. Greenhalgh T, Howick J, Maskrey N. Evidence- based medicine: a movement in crisis? BMJ 2014; 348.
  2. Ioannidis JPA. Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett. J Clin Epidemiol 2016; 73: 82-6.
  3. Fava GA. Evidence-based medicine was bound to fail: a report to Alvan Feinstein. J Clin Epidemiol 2017; 84: 3-7.
  4. Cavicchi I. L’evidenza scientifica in medicina. L’uso pragmatico della verità. Battaglia terme: Nexus, 2020.
  5. Jureidini J, McHenry LB. The illusion of evidence-based medicine. Exposing the crisis of credibility in clinical research. Mile End: Wakefield Press, 2020.
  6. Jureidini J, McHenry LB. The illusion of evidence based medicine. BMJ 2022; 376.
  7. Liberati A (a cura di). Etica, conoscenza e sanità. Evidence-based medicine tra ragione e passione. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2005.
  8. Smith R. Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Med 2005; 2: e138.
  9. Handel AE, Patel SV, Pakpoor J, Ebers GC, Goldacre B, Ramagopalan SV. High reprint orders in medical journals and pharmaceutical industry funding: case-control study. BMJ 2012; 344: e4212.
  10. Davoli M. La gerarchia delle evidenze: un dialogo con Alessandro Liberati. Epidemiol Prev 2022; 46: 6-7.
  11. Sackett DL, Wennberg JE. Chosing the best research design for each question. BMJ 1997; 315: 1636.
  12. Howick J, Glasziou P, Aronson JK. The evolution of evidence hierarchies: what can Bradford Hill’s ‘guidelines for causation’ contribute? J R Soc Med 2009; 102: 186-94.
  13. www.gradeworkinggroup.org
  14. Marshall M. De-diagnosing disease. BMJ 2019; 365.
  15. Raimo V. Niente di vero. Torino: Einaudi, 2022.
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