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Associazioni di pazienti e non solo riservano molte speranze sulla ricerca di anticorpi monoclonali che promettono di rallentare la progressione della malattia di alzheimer e l’avanzamento del declino cognitivo. Su ilpunto.it Andrea Capocci ha delineato lo stato dell’arte sugli anticorpi monoclonali aducanumab e lecanemab che hanno già ricevuto la valutazione positiva da parte della Fda, e il donanemab. Superato lo scoglio dell’incertezza sull’efficacia clinica e sicurezza, quali altri quesiti meritano oggi una riflessione?

Il problema dell’accesso

Se l’arrivo degli anticorpi monoclonali rappresenta una notizia positiva per i malati, apre senza dubbio diversi interrogativi sulla loro sostenibilità per i servizi sanitari pubblici. Gli anticorpi in questione hanno infatti un’altra caratteristica comune, oltre alle reazioni avverse: il prezzo molto elevato. Nel caso dell’aducanumab, l’azienda ha accettato di dimezzare il costo iniziale fissato a 56 mila euro l’anno. Per quanto riguarda il lecanemab il prezzo annuo fissato dal produttore è di 26 mila euro. Il costo di questi farmaci, e non solo, potrebbe restringere l’accesso alle cure, come ha spiegato bene Jina Swartz, direttrice medica dell’azienda farmaceutica tedesca Exciva. “Bisogna considerare che queste terapie sono molto costose, richiedono infusioni mensili, risonanze magnetiche periodiche per rilevare eventuali effetti avversi e richiedono una diagnosi riguardo alle proteine amiloidi corticali e delle proteine tau, usando la Pet, che comporta costi elevatissimi. Ci sono molte aree del mondo in cui questi requisiti diagnostici e terapeutici non sono soddisfatti e il prezzo del farmaco non è accessibile. Anche nel mondo più sviluppato (Stati Uniti, Europa occidentale e parti dell’Asia) i pazienti dovranno disporre di un accesso a una macchina per la Pet e a un centro per le infusioni. Perciò sarà interessante capire se e come questi farmaci aumenteranno le disuguaglianze nell’accesso alle cure tra le nazioni ricche e sviluppate (o regioni al loro interno) e le aree del mondo che non potranno permettersele”.

In effetti, al prezzo fissato dalla casa farmaceutica, garantire il lecanemaba tutti i malati di Alzheimer in Italia costerebbe circa 35 miliardi di euro l’anno, un esborso fuori portata anche per il bilancio di uno stato sviluppato come il nostro, peraltro destinato a crescere nel tempo. Se il farmaco fosse approvato dall’Ema, tuttavia, la spesa sarebbe verosimilmente inferiore. Innanzitutto, il servizio sanitario nazionale si è già dimostrato in grado di spuntare sconti notevoli alle aziende farmaceutiche, poiché agisce da negoziatore unico per un mercato di notevole interesse. In secondo luogo, il probabile arrivo di più farmaci sul mercato potrebbe innescare una concorrenza che indurrebbe le aziende a offrire prezzi più vantaggiosi, come già è avvenuto nel caso di altri farmaci costosi come gli antivirali efficaci contro l’epatite C. Infine, l’uso di questi farmaci non è raccomandato per l’intera platea di pazienti, ma solo per quelli con una significativa possibilità di mantenere una qualità della vita accettabile, come quelli che si trovano negli stadi iniziali della malattia. Nell’autorizzazione del lecanemab, la Fda ha precisato che “il trattamento con il Leqembi deve essere avviato nei pazienti con la malattia di Alzheimer con lieve declino cognitivo o livello di demenza, cioè la popolazione in cui è stato sperimentato negli studi clinici. Quanto all’avvio della terapia in stadi precedenti o successivi della malattia, mancano i dati sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco”.

Il problema dei costi, tuttavia, rimane. Se il servizio sanitario nazionale italiano spuntasse uno sconto del 50 per cento sul prezzo del farmaco e lo riservasse al 10 per cento dei malati, l’esborso per il solo acquisto del lecanemab sarebbe di almeno ottocento milioni di euro, una cifra che da sola varrebbe l’8% dell’intera spesa farmaceutica ospedaliera del 2023. A questo esborso andrà aggiunto quello relativo alle attività diagnostiche che, come visto, devono accompagnare queste cure ad alto rischio di effetti avversi. Dunque, come sostiene Swartz il problema dell’accesso alle terapie anti-alzheimer non si porrà solo per i Paesi in via di sviluppo.

Secondo molti osservatori, il prezzo fissato da Eisai e Biogen per il lecanemab è eccessivo. L’Institute for clinical and economic review (Icer) ha calcolato che, se si misura il risultato terapeutico in termini economici, il farmaco dovrebbe essere venduto a un prezzo compreso tra 8900 e 21.500 euro l’anno, un prezzo inferiore a quello fissato dalle società produttrici. L’Iver ha inoltre stimato che per mantenere l’impatto del farmaco sul bilancio sanitario statunitense sotto i 777 milioni di dollari, solo il 5 per cento dei malati di alzheimer nei prossimi cinque anni potranno ricevere il trattamento senza obbligare il governo a aumentare la spesa sanitaria pubblica o a limitare l’accesso al farmaco. La stima è confermata da uno studio pubblicato sulla rivista JAMA Internal Medicine, secondo cui l’impatto economico del lecanemab si collocherà tra i 2 e i 5 miliardi di dollari. Ancora prima dell’autorizzazione del farmaco, il 7 giugno il senatore democratico Bernie Sanders ha chiesto al governo statunitense di intervenire perché molti pensionati non potranno permettersi di pagare la quota del 20 per cento del prezzo del farmaco – pari a circa 5 mila dollari – che non viene coperta dallo Stato.

Verso una diagnosi precoce

La malattia di alzheimer oggi viene diagnosticata sulla base di esami medici svolti di norma all’insorgenza dei primi sintomi. Purtroppo, in questi casi la malattia è già in uno stato piuttosto avanzato, e ha già compromesso un numero di neuroni elevato rendendo il declino cognitivo irreversibile. Perciò, la ricerca di esami diagnostici che evidenzino la malattia in una fase ancora più precoce è uno degli obiettivi principali della comunità scientifica. Anche in questo campo ci sono filoni di ricerca promettenti.

A fianco agli esami soggettivi, esistono già esami diagnostici che sono in grado di individuare la malattia nelle prime fasi. Quelli attualmente disponibili sono basati sulle immagini e sulle analisi del liquido cefalorachidiano. Un gruppo di ricercatori olandesi guidati da Wiesje M. van der Flier della Vrije Universiteit di Amsterdam in un lungo articolo pubblicato sulla rivista Nature Aging nel maggio del 2023 spiega però che questi test hanno diverse limitazioni. “Per esempio, mentre la risonanza magnetica strutturale fornisce un’elevata risoluzione spaziale e informazioni su più di una patologia, non si dimostra sufficientemente specifica per i processo patofisiologici dell’Alzheimer”. La Pet, dal canto suo, secondo i ricercatori «permette di visualizzare e quantificare la distribuzione spaziale di proteine amiloidi e tau, ma solo su una di esse per volta. Inoltre, i costi e i requisiti infrastrutturali sono molto elevati e ne limitano l’utilizzo». I marker biologici del liquido cefalorachidiano invece permettono di valutare diversi parametri con un unico campione. «Tuttavia, non permettono di localizzare la patologia e il loro utilizzo è limitati dall’invasività della puntura lombare» necessaria per il prelievo.

Per superare questi limiti, la ricerca oggi si concentra sull’individuazione di marker biologici da esaminare nel sangue che, come spiegano i ricercatori olandesi «permetterebbero di rilevare diversi parametri in modo accessibile, economico e che può essere esteso su larga scala». Alla conferenza di Amsterdam sono state presentate le prime linee guida per diagnosticare la malattia attraverso un esame del sangue, attraverso biomarcatori sviluppati negli ultimi anni e che, secondo gli studi più recenti, hanno raggiunto un’affidabilità sufficiente. Tra questi, un test che compiuto a domicilio e analizzato a distanza senza particolari precauzioni dal punto di vista del trasporto e della conservazione, con evidenti vantaggi dal punto di vista dell’accesso alla diagnosi come ha mostrato uno studio dell’università di Goteborg (Svezia) presentato ad Amsterdam. Un team di ricerca dell’università di Lund (Svezia) ha invece stimato che la diagnosi attraverso le analisi del sangue è in grado di rivelare l’85 per cento dei casi poi confermati da risonanze e Pet, mentre il parere del medico non riconosce più del 55 per cento dei casi. “In assenza di strumenti diagnostici accurati, è difficile per i medici di base riconoscere la malattia di alzheimer, persino nei pazienti con disabilità cognitive” spiega Sebastian Palmqvist, uno degli autori dello studio. “Questo conduce a diagnosi incerte e terapie inappropriate. I test basati sul sangue possono migliorare notevolmente l’accuratezza diagnostica e terapeutica delle persone affette dalla malattia di alzheimer. I test diventeranno ancora più importanti nel prossimo futuro, con la crescente disponibilità di nuovi farmaci in grado di rallentare la malattia nelle fasi iniziali».

I dubbi sull’etica della ricerca

La ricerca sulla malattia di Alzheimer è stata anche recentemente oggetti di molte inchieste sul piano dell’affidabilità delle ricerche fondative. Una parte crescente della comunità scientifica, infatti, ritiene che molte delle difficoltà nella ricerca di una cura nascano dall’errore iniziale di ritenere che le proteine betamiloidi siano la causa principale della malattia di Alzheimer. E che questo errore non nasca dal caso, ma dalla cattiva condotta di molti ricercatori influenti nel settore della lotta all’Alzheimer.

Nel 2022, la rivista Science ha sostenuto che gli studi realizzati all’inizio del millennio dal francese Sylvain Lesné, uno dei pionieri dell’ipotesi delle proteine betamiloidi, sono stati manipolati e che dunque non possano essere più ritenuti credibili. Già nel 2019, una lunga inchiesta firmata dalla giornalista Sharon Begley sul sito della rivista Stat aveva suggerito che l’ipotesi delle proteine betamiloidi fosse coltivata da una sorta di «mafia», cioè da una rete di ricercatori capaci di indirizzare i fondi verso un unico filone di ricerca escludendone altri ugualmente promettenti. L’inchiesta era stata premiata con il premio Kavli, il più importante riconoscimento mondiale nel campo del giornalismo scientifico. Questi dubbi hanno contribuito, ad esempio, allo scetticismo diffuso nella comunità scientifica che ha circondato l’approvazione dell’aducanumab. “Il contesto generale è abbastanza incerto” ha già spiegato Nicola Vanacore, responsabile dell’Osservatorio demenze dell’Istituto superiore di sanità, su ilpunto.it. “Da un lato la Fda assume decisioni sull’immissione in commercio di farmaci potenzialmente utili per le persone con alzheimer, e dall’altro la comunità scientifica discute se questa strada terapeutica è in linea con le attese di un farmaco ‘disease modifying’, o se invece bisogna indirizzarsi verso nuove prospettive di ricerca per la conoscenza dei meccanismi alla base dell’insorgenza del decadimento cognitivo”. Queste ombre sulle ricerche renderanno più difficile anche accettare ulteriori e promettenti successi parziali ottenuti in ricerche che procedono lungo la stessa direzione. Oltre alle difficoltà oggettive della ricerca di base, la comunità scientifica dovrà anche recuperare credibilità prima di promettere la sconfitta reale della malattia di alzheimer.

Andrea Capocci
@andcapocci

Fisico, insegnante e giornalista, Andrea Capocci ha pubblicato i libri Networkology (Il Saggiatore, 2011) e Il brevetto (Ediesse, 2012). Scrive di argomenti scientifici per il quotidiano il manifesto e per il mensile Le Scienze/Scientific American.

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