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La ricerca clinica sull’uomo è fondamentale per tradurre le scoperte scientifiche in procedimenti diagnostici o in terapie che siano di beneficio per i malati e, in generale, per tutta la popolazione. In questo ambito, i trial clinici rappresentano oggi il mezzo più affidabile per valutare l’efficacia e la tollerabilità di nuove procedure o di nuovi farmaci. Nei trial vengono reclutati soggetti volontari che possono essere assegnati al gruppo sperimentale, dove ricevono, ad esempio, un nuovo farmaco, oppure al gruppo di controllo, dove sono sottoposti al trattamento convenzionale o, più di rado, ricevono un placebo.

Prendendo atto del ruolo fondamentale dei trial clinici, gli enti regolatori (quali l’Aifa in Italia, l’Ema in Europa, la Fda negli Stati Uniti) esigono che un nuovo farmaco possa essere commercializzato solo se ha dimostrato la sua efficacia e la sua tollerabilità in uno o più studi controllati e randomizzati (nei quali i soggetti sono assegnati in modo casuale al gruppo di trattamento sperimentale o al gruppo di controllo).

A differenza che in passato, la ricerca clinica sull’uomo è oggi regolamentata, nella maggior parte dei Paesi, da leggi e norme che ne permettono l’esercizio salvaguardando l’autonomia e i diritti di chi si sottopone alla sperimentazione. Inoltre, lo studio clinico deve essere preventivamente approvato da un comitato etico che non comprende i ricercatori coinvolti. Soprattutto, il reclutamento di ogni candidato è subordinato al fatto che egli abbia volontariamente accordato il proprio consenso, dopo avere ricevuto una completa informazione sugli scopi e sui rischi della ricerca. In questo modo, i partecipanti allo studio clinico sono effettivamente tutelati nei confronti di possibili forme di sfruttamento e di abuso.

Sintetizzando, vi sono da un lato ragioni convincenti per sostenere la necessità di effettuare la ricerca clinica sull’uomo tramite i trial clinici controllati e randomizzati, dall’altro esistono precise garanzie che salvaguardano i partecipanti agli studi.

Perché interrogarsi, dunque, sulle criticità etiche del reclutamento dei pazienti nei trial clinici? Per un motivo semplice: perché le persone che partecipano come volontari a una ricerca clinica, e che se ne assumono i rischi, non sono necessariamente gli stessi individui che potranno trarre vantaggio dai risultati di quello studio a cui hanno contribuito.

Il paziente è un fine o un mezzo?

Per circostanziare il dibattito etico sulla liceità della ricerca clinica sull’uomo, faremo ora riferimento esclusivamente ai trial clinici controllati di fase terza finalizzati a determinare se il farmaco “nuovo” ha un rapporto fra benefici e rischi più favorevole rispetto ad altre terapie già in commercio, oppure se funziona meglio del placebo se per quel sintomo o per quella patologia non esiste ancora un trattamento valido. Non prenderemo quindi in esame gli studi clinici di fase prima, seconda e quarta (vedi box) e gli human challenge studies (cioè gli studi di infezione umana controllata) che presentano aspetti clinici ed etici peculiari [1].

Come si è detto, per dimostrare la superiorità (o la non inferiorità) del farmaco sperimentale, viene condotto uno studio clinico controllato e randomizzato. Questo significa che i pazienti vengono assegnati, in modo casuale, al gruppo sperimentale oppure a quello di controllo in cui ricevono la terapia abitualmente in uso, oppure, se non esiste una terapia standard, una sostanza confezionata come il medicamento sperimentale ma che in realtà non ha alcun effetto farmacologico (placebo). Pertanto, i pazienti che danno il proprio consenso a partecipare a un trial controllato sono allocati a ricevere, o a non ricevere, il trattamento oggetto della sperimentazione.

L’obiezione etica più comune avanzata dagli studiosi è che i soggetti collocati nel gruppo di controllo sono trattati come meri mezzi della ricerca in vista del fine di una conoscenza scientifica più avanzata. Alcuni, tuttavia, respingono questa tesi, argomentando che il motivo per cui si effettua uno studio clinico controllato è perché non si conosce se il nuovo trattamento sia migliore della terapia standard e che ci si trova quindi in una condizione di equivalenza fra le alternative possibili (equipoise), cioè di indifferenza nella scelta. Questo ha portato ad affermare che il medico che inserisce un paziente in un trial randomizzato e controllato lo sta trattando anche come fine, se si assicura che i rischi potenziali sono commisurati ai benefici che il malato ne può ottenere. Il clinico, in questo modo, starebbe nel medesimo tempo ottemperando al compito primario di medico che cura il paziente e a quello secondario di ricercatore nei confronti del soggetto dello studio [2].

Non tutti sono d’accordo con questa rassicurante conclusione: alcuni bioeticisti ritengono che il medico tradisca la fiducia del paziente se, credendo – anche soltanto sulla base di un’impressione o di un sospetto – che un trattamento sia preferibile a un altro, tuttavia accetti che il suo assistito sia assegnato al braccio dello studio in cui la terapia che egli ritiene migliore non è somministrata [3]. In altre parole, un medico che ha una preferenza non si trova in condizione di equipoise.

I difensori dei trial clinici randomizzati ribattono, non senza ragione, che una vera equipoise non dipende da quanto pensa il singolo medico, ma da un genuino disaccordo nella comunità scientifica nel suo insieme circa l’efficacia di un determinato presidio sanitario. L’indifferenza fra le alternative di trattamento è presente quando, allo stato dell’arte, le conoscenze scientifiche non consentono una scelta razionale.

Il senso dell’equipoise collettiva | La condizione etica obbligatoria della randomizzazione nei trial clinici è l’equipoise, ovvero l’ipotesi che i due trattamenti a confronto abbiano probabilità approssimativamente equivalenti di essere efficaci. Dunque un trial clinico randomizzato che esponga i pazienti arruolati a interventi prevedibilmente inferiori non è accettabile dal punto di vista dell’etica e il medico che vi contribuisce viene meno al proprio dovere di offrire al proprio paziente il miglior trattamento disponibile. La definizione più nota di equipoise è stata proposta da Benjamin Freedman nel 1987 con la formulazione del concetto di clinical equipoise: un trial clinico randomizzato è accettabile sotto il profilo dell’etica fin quando la comunità scientifica non abbia raggiunto un consenso sul miglior trattamento per una determinata condizione, riconoscendo che “la medicina è un fatto sociale piuttosto che individuale” [4].

Quando è lecito l’uso del placebo?

Le preoccupazioni etiche rispetto alla liceità che i pazienti vengano inseriti nei gruppi di controllo sono ancora più evidenti quando ai pazienti, anziché la terapia standard, è somministrato il placebo. Infatti, i soggetti arruolati nel gruppo placebo non ricevono un trattamento valido, mentre quelli del gruppo sperimentale ricevono un trattamento che potrebbe essere efficace. Quest’ultima è comunque la situazione ove le opinioni degli eticisti sono meno divergenti. Infatti, molti studiosi ritengono che l’uso del placebo sia lecito soltanto in un ristretto numero di circostanze e quasi mai quando un trattamento efficace è già disponibile [5].

L’uso del placebo nella sperimentazione clinica rappresenta un esempio paradigmatico di come possano entrare in frizione il principio di beneficenza e le esigenze della ricerca scientifica. Da un lato, appare difficile non trattare deliberatamente un malato, quando gli studi di fase seconda hanno già dimostrato che la terapia che sarà erogata ai partecipanti del gruppo sperimentale ha qualche efficacia. D’altro canto, lo studio clinico in cui si cimenta un farmaco sperimentale contro placebo è considerato, da un punto di vista scientifico, come il metodo più lineare e più valido per determinare l’efficacia di un trattamento. Inoltre, si tratta del metodo più economico quando un trattamento valido già esiste: per dimostrare statisticamente l’efficacia di un nuovo trattamento l’impiego del placebo richiede l’arruolamento di meno pazienti di quanti ne servano per dimostrare la superiorità della nuova terapia nei confronti di una terapia vecchia che già funziona.

Perché partecipare a un trial clinico?

Poniamoci ora dalla parte di chi si appresta a partecipare a un trial clinico. Quali sono le motivazioni che lo inducono ad accettare la proposta di un ricercatore che sta reclutando i pazienti, o addirittura a proporsi personalmente a un centro in cui si sperimenta un nuovo trattamento per la patologia di cui è portatore?

I motivi in base ai quali un paziente può decidere di far parte di uno studio sperimentale randomizzato sono essenzialmente due. Il primo motivo è “per contribuire, con la propria partecipazione, all’avanzamento delle conoscenze scientifiche e, di conseguenza, al benessere comune”. Il secondo motivo è “per il desiderio di accedere al miglior trattamento possibile per la patologia da cui è affetto”.

La prima motivazione è razionalmente valida e giustifica pienamente la partecipazione al trial. Tuttavia, l’adesione del paziente alla ricerca clinica in base a quest’unica giustificazione appare configurarsi come un atto supererogatorio, inteso come un’azione che, sul piano etico, non può essere pretesa da tutti [6].

Quando invece il paziente partecipa soltanto in base alla seconda motivazione, l’azione risponde al desiderio di tutelare nel miglior modo possibile la propria salute, nell’interesse proprio e delle altre persone a cui è legato. Non si tratta, in questo caso, di un atto supererogatorio. Sfortunatamente, questa seconda giustificazione (partecipare al trial per accedere al miglior trattamento disponibile) è irrazionale, se ci si trova in una situazione di equipoise, cioè di indifferenza fra le alternative. Infatti, non è possibile conoscere a priori se darà risultati migliori il trattamento sperimentale oppure il trattamento standard/placebo, dal momento che il raggiungimento di questa conoscenza è la ragione per cui si esegue la ricerca. In ogni caso, per molti pazienti che scelgono di partecipare alla sperimentazione in base a questa seconda motivazione, la terapia migliore è considerata quella sperimentale e l’allocazione nel gruppo di controllo può essere frustrante.

Altri pazienti ritengono che, comunque, la partecipazione a una ricerca clinica sperimentale garantisca loro un livello di attenzione e di qualità di prestazioni da parte dei curanti superiore a quello erogato nel corso della normale pratica medica. Questo argomento, che ha un contenuto falso in ogni sistema sanitario efficiente, è stato talvolta impiegato dai ricercatori per favorire il reclutamento dei malati [2].

Due punti cruciali: l’equipoise e il consenso

Robert Veatch, uno dei padri della bioetica, ha invece sostenuto che è moralmente rilevante soltanto la valutazione del partecipante nei confronti delle opzioni disponibili e che quindi anche e soprattutto il soggetto della sperimentazione (e non soltanto la comunità scientifica) deve trovarsi in una situazione di equipoise, per accedere come volontario alla randomizzazione [7]. In altre parole, il paziente non solo deve avere ricevuto informazioni esaurienti sulle caratteristiche dei trattamenti in gioco, ma anche sul reale obiettivo della ricerca cui è chiamato a partecipare. Il consenso deve essere autenticamente e completamente informato.

Per il futuro, è possibile che i trial clinici randomizzati diventino meno decisivi per stabilire l’efficacia di un nuovo procedimento diagnostico o terapeutico. Fra coloro che sono di questa opinione, Kevin Hughes, un chirurgo di Boston noto per avere condotto in passato grandi trial clinici sulla terapia del tumore del seno [8], ha affermato che – grazie agli avanzamenti dell’intelligenza artificiale – sempre più ricerca clinica potrà avvenire al di fuori della struttura dei trial clinici randomizzati, fino al giorno in cui essi non serviranno più [9].

Sino a quella data, il giudizio sintetico di Robert Veatch dovrebbe guidare ogni ricercatore impegnato nel reclutamento dei pazienti per un trial clinico.

Le quattro fasi della ricerca clinica umana | La ricerca clinica che prevede l’arruolamento di soggetti umani, ad esempio per testare un nuovo farmaco o un nuovo vaccino, è schematicamente divisa in quattro fasi. In situazioni di emergenza, come è avvenuto durante la recente pandemia di covid-19, alcune fasi possono essere accorpate. Nella prima fase la nuova molecola – dopo che è stata sperimentata sugli animali – è somministrata a un gruppo relativamente piccolo di persone (che tipicamente sono sane) per studiarne la farmacocinetica, le vie di somministrazione e il dosaggio. Nella seconda fase il farmaco è impiegato in un gruppo più grande di persone (che sono tipicamente affette da una determinata patologia) per vedere se appare efficace contro la malattia o contro un suo determinato sintomo. La terza fase è quella dei trial controllati, in cui la molecola che si è dimostrata tollerata e di qualche efficacia negli studi di fase prima e seconda è confrontata con la terapia standard (se disponibile) o con il placebo (cioè una sostanza farmacologicamente inerte), per dimostrarne la superiorità o la non inferiorità e per verificarne gli effetti collaterali più comuni. La quarta fase comprende gli studi eseguiti durante il periodo di sorveglianza che segue l’immissione in commercio del farmaco. Il medicamento, che ha già superato le tre fasi precedenti ed è stato approvato dagli enti regolatori, viene monitorato nelle sue reali condizioni di uso in un’ampia popolazione di pazienti.

Massimo Sartori
Medico internista e membro della Consulta di bioetica onlus
colloquidibioetica.com

Bibliografia

1. Chi è interessato a passare in rassegna alcuni aspetti critici del reclutamento dei pazienti nelle altre fasi della ricerca clinica sull’uomo può trovare spunti e bibliografia sul blog Colloqui di Bioetica.
2. Glannon W. Biomedical ethics. New York: Oxford University Press, 2005.
3. Hellman S, Hellmann DS. Of mice but not men: problems of the randomized clinical trial. N Engl J Med 1991; 324: 1585-9.
4. Freedmann B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987; 317: 141-5.
5. Millum J, Grady C. The ethics of placebo-controlled trials: methodological justifications. Contemp Clin Trials 2013; 36: 510-4.
6. Lecaldano E. Dizionario di bioetica. Bari: Laterza, 2007.
7. Veatch RM. The irrelevance of equipoise. Med Philos 2007; 32: 167-83.
8. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004; 351: 971-7.
9. Woo M. Trial by artificial intelligence. Nature 2019; 574: S100-2.

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