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Il 6 luglio, la Food and drug administration (Fda) statunitense ha autorizzato l’uso dell’anticorpo monoclonale lecanemab, attivo contro la malattia di alzheimer, dopo aver esaminato i risultati dei test clinici svolti dall’azienda farmaceutica giapponese Eisai in collaborazione con la statunitense Biogen.

“È la prima conferma che un farmaco che agisce sul meccanismo alla base della malattia di alzheimer ha dimostrato un beneficio clinico” ha detto Teresa Buracchio, a capo del dipartimento dedicato alle neuroscienze nel centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci della Fda. “Questo studio ha confermato che si tratta di un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti con alzheimer”. La notizia è stata accolta positivamente dalla Alzheimer’s association, la più grande associazione di pazienti negli Stati Uniti.

“Anche se non si tratta di una cura – ha detto la presidente Joanne Pike – il trattamento concede più tempo per mantenere la propria indipendenza e proseguire le attività che amano alle persone che si trovano nei primi stadi della malattia di alzheimer nei primi stadi”. La cautela con cui i pazienti hanno salutato un’approvazione per molti versi storica dipende dagli ostacoli che hanno costellato di illusioni e fallimenti la ricerca di una cura contro l’alzheimer in questi decenni. Ma grazie al lecanemab e altre innovazioni, il 2023 potrebbe essere l’anno della svolta nel modo in cui si affronta una malattia tuttora incurabile che nei prossimi anni riguarderà una fascia crescente della popolazione.

Una malattia in espansione | Secondo l’Osservatorio demenze dell’Istituto superiore di sanità, le persone con malattia di alzheimer in Italia sono oltre 600 mila, in maggioranza donne. Ad allarmare è soprattutto la tendenza all’aumento dei prossimi anni, causata dal progressivo invecchiamento della popolazione: le stime degli epidemiologi prevedono infatti che i malati aumenteranno di oltre il 50 per cento entro il 2050.
Secondo le teorie più accettate, l’insorgenza dell’alzheimer è dovuta all’accumulo delle proteine beta-amiloidi nel cervello, che formando aggregati di varia grandezza – dai cosiddetti oligomeri formati da poche proteine fino alle fibrille e alle formazioni più grandi delle «placche» – uccidono i neuroni e causano il declino cognitivo. Altre proteine denominate “tau” danneggiano le cellule dall’interno. Fu lo stesso Alois Alzheimer, il medico che nel 1906 scoprì la malattia, a identificare per primo l’anomalo accumulo di queste proteine nelle autopsie dei primi malati.

Per diversi decenni gli studiosi hanno cercato anticorpi specifici, cioè molecole che interferiscono con la capacità delle proteine di beta-amiloide di legarsi tra loro e prevengono la formazione di questi aggregati. Oltre a trovare la molecola più efficace, gli scienziati hanno dovuto capire come superare la cosiddetta “barriera ematoencefalica”, la protezione che impedisce che sostanze potenzialmente dannose del sangue penetrino nel cervello e rende difficile anche trasferire i principi attivi dei farmaci.

Il secondo ostacolo principale sulla strada di una cura della malattia risiede nella diagnostica. Se la ricerca individuasse una molecola in grado di fermare la formazione degli accumuli proteici che uccidono i neuroni sarebbe necessario somministrarla in una fase molto precoce, cioè prima che la malattia manifesti i sintomi. Ma attualmente i sanitari non dispongono di un test di facile uso in grado di stabilire in anticipo chi svilupperà la demenza. Attualmente la malattia viene diagnosticata attraverso questionari mirati a rilevare il declino cognitivo, che viene misurato su una scala di severità crescente che va da 1 a 18 detta Cdr-Sb.

Una svolta dagli anticorpi?

Negli ultimi mesi i problemi che hanno ostacolato la ricerca di un trattamento efficace appaiono in via di risoluzione. Dopo decenni di ricerche poco fruttuose, diversi farmaci di nuova concezione hanno mostrato risultati promettenti nella capacità di rallentare la progressione della malattia – dunque non si tratta ancora di “cure”. In alcuni casi, sono già stati valutati dalle agenzie regolatorie, come la già menzionata Fda e l’Agenzia europea del farmaco (Ema). Alcune aziende farmaceutiche hanno sviluppato anticorpi in grado di agire sulle placche e sulle fibrille. I primi due sono stati sviluppati dalla statunitense Biogen e dalla giapponese Eisai, e l’iter di valutazione da parte delle agenzie regolatorie è stato avviato o addirittura già concluso, seppure con esiti contraddittori. Il terzo, ancora in fase di sperimentazione ma con risultati preliminari promettenti, è stato messo a punto dalla statunitense Eli Lilly.

Il primo prodotto si chiama aducanumab ed è commercializzato con il nome di Aduhelm. È il primo farmaco approvato con l’obiettivo di aggredire la malattia a partire dalle sue cause fisiologiche, e non solo di alleviarne i sintomi. L’anticorpo infatti si lega alle placche amiloidi e ne ostacola l’aggregazione. La vicenda di questo farmaco è però molto controversa. La Fda, l’ente regolatorio statunitense, ne ha autorizzato l’utilizzo negli Stati Uniti nel 2021 nonostante la stessa azienda avesse sospeso i test, provocando un notevole dibattito nella comunità scientifica. E nonostante il parere negativo della commissione di esperti convocata per fornire un parere. L’agenzia ha approvato il farmaco in virtù della sua funzione disgregativa nei confronti delle placche, anche se non è certo che ciò abbia un effetto sul declino cognitivo. Ma molti esperti hanno denunciato una “eccessiva e impropria vicinanza” tra l’azienda e l’agenzia indipendente, che ne avrebbe ammorbidito il giudizio. Dopo il via libera le aziende produttrici hanno fissato un prezzo astronomico per il farmaco: 56 mila dollari, poi dimezzati a 28 mila per il mercato statunitense. Viste le incertezze sulla sua efficacia, tuttavia, l’assicurazione pubblica Medicare che rimborsa le terapie per gli statunitensi con più di 65 anni ha deciso che non avrebbe coperto l’aducanumab. Perciò, il farmaco è rimasto finora sostanzialmente inutilizzato. Per quanto riguarda l’Europa, l’agenzia regolatoria Ema non ha raccomandato la sua immissione in commercio e la stessa azienda ha revocato la richiesta di autorizzazione.

Il secondo anticorpo è il lecanemabappena approvato, capace di rallentare lo sviluppo delle fibrille di proteine betamiloidi – lo stadio precedente alle placche –e quindi di intervenire in una fase più precoce della degenerazione neuronale. Il lecanemab è il primo farmaco ad aver dimostrato sul campo un rallentamento, seppur lieve, del declino cognitivo nei volontari che hanno partecipato alla sperimentazione rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo. Dopo un anno e mezzo di terapia, chi ha assunto il lecanemab ha subito un peggioramento della malattia di 1,21 punti sulla scala Cdr-Sb in media contro gli 1,66 punti di chi ha assunto il placebo, con una differenza del 27 per cento. L’anticorpo verrà commercializzato sul mercato statunitense sotto il marchio commerciale Leqembi. In questo caso, il programma Medicare ha già dichiarato di voler rimborsare il trattamento. La valutazione da parte dell’agenzia europea invece è ancora in corso.

Il terzo anticorpo si chiama donanemab ed è stato messo a punto dalla Eli Lilly per legarsi solo alle proteine amiloidi destinate a formare le placche e non a quelle, sane, che circolano nel fluido cerebrospinale o nel plasma. Avrebbe dimostrato risultati analoghi, se non leggermente migliori, rispetto al lecanemabnelle sperimentazioni cliniche.

Il 17 luglio scorso i ricercatori della Eli Lilly hanno presentato alla Alzheimer’s association           international conference di Amsterdam i risultati del trial di fase 3, che di solito prelude alla richiesta di autorizzazione del farmaco: l’anticorpo ha rallentato il declino cognitivo del 36 per cento in 18 mesi ma senza arrestarlo. Il 47 per cento dei pazienti con la malattia nello stadio iniziale che ha ricevuto l’anticorpo non ha visto aggravarsi la malattia nei primi 12 mesi. A differenza agli altri due anticorpi, che devono essere somministrati in modo permanente, il trattamento a base donanemab può essere sospeso quando il livello delle proteine amiloidi nel cervello scende sotto un soglia predeterminata. Il 72 per cento dei partecipanti alla sperimentazione ha completato il trattamento in meno di diciotto mesi.

I risultati sono stati pubblicati sul Journal of American Medical Association, una delle riviste specializzate più autorevoli. Ma né la Fda né l’Ema hanno ancora valutato il donanemab.

Altre molecole sono allo studio e in varie fasi di sperimentazione. Gli anticorpi monoclonali sviluppati finora devono essere somministrati attraverso infusioni endovenose da ripetersi, a seconda dei farmaci, ogni due o quattro settimane.

Le gravi reazioni avverse

Nonostante l’efficacia ancora limitata, questi farmaci rappresentano un progresso che accende le speranze dei pazienti e delle persone a loro vicine. Tuttavia, presentano anche notevoli problemi sul piano degli effetti collaterali, che probabilmente riguardano tutti gli anticorpi concepiti per interferire con l’aggregazione delle proteine betamiloidi. I farmaci esaminati finora, infatti provocano infiammazioni, rigonfiamenti ed emorragie nel cervello piuttosto frequenti che, in un certo numero di casi, possono diventare sintomatici e anche letali. Al momento, sui circa tremila partecipanti agli studi clinici due decessi sono stati legati all’assunzione dell’aducanumab, tre al lecanemab e tre al donanemab. I pazienti deceduti sono stati colpiti da gravi emorragie cerebrali. Perciò, è consigliabile che la somministrazione di questi farmaci sia accompagnata da controlli regolari, come una risonanza magnetica al cervello per individuare eventuali reazioni al trattamento. Per il Leqembi, la Fda ha anche raccomandato un test genetico preliminare. Infatti, i pazienti che presentano la mutazione genetica ApoE4 in entrambi gli alleli hanno dimostrato una predisposizione all’insorgenza di emorragie legate agli anticorpi monoclonali. Il rischio di emorragia cerebrale rende anche più rischioso assumere gli anticorpi contro l’alzheimer in concomitanza con i farmaci anticoagulanti, il cui uso è assai frequente nella popolazione anziana. Tutti questi effetti indesiderati potrebbero ridurre il ricorso agli anticorpi monoclonali.

Leggi la seconda parte dell’articolo: “L’alzheimer e le tre barriere da superare”.

Andrea Capocci
@andcapocci

Fisico, insegnante e giornalista, Andrea Capocci ha pubblicato i libri Networkology (Il Saggiatore, 2011) e Il brevetto (Ediesse, 2012). Scrive di argomenti scientifici per il quotidiano il manifesto e per il mensile Le Scienze/Scientific American.

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