Lenacapavir contro l’hiv: è il valore a fare il prezzo?

Cortei, striscioni, slogan al megafono solitamente non fanno parte del programma di una conferenza internazionale a tema medico-scientifico come Aids 2024, che si è tenuta a Monaco di Baviera dal 22 al 26 luglio. Ma la venticinquesima edizione dell’appuntamento organizzato dalla International aids society è stata davvero particolare. A spingere scienziati e attivisti a sfilare all’interno della Messe Muenchen è stato un farmaco, il lenacapavir, prodotto da Gilead e venduto in Italia sotto il nome commerciale di Sunlenca.

Il farmaco è un antivirale assunto dalle persone sieropositive all’hiv nei casi di infezione resistente alle terapie tradizionali, autorizzato dal 2021 dall’Agenzia europea del farmaco. Si tratta di un inibitore del capside, la struttura proteica che protegge l’rna del virus e che ha un ruolo cruciale in diverse fasi della replicazione virale. Il farmaco ha un’azione prolungata e a regime richiede solo un’iniezione sottocutanea ogni sei mesi. Recentemente, alcuni studi hanno rivelato che il suo meccanismo di azione si è rivelato efficace anche nella prevenzione dell’infezione, la cosiddetta “profilassi pre-esposizione” (PrEP) seguita da chi rientra nelle categorie a rischio come gay, persone transgender, sex worker o tossicodipendenti.

La sua modalità di assunzione è l’aspetto di maggior interesse. Le profilassi esistenti infatti richiedono la somministrazione quotidiana di farmaci. Seguire con regolarità per anni una profilassi così stringente però è difficile, e non tanto per ragioni economiche visto che in molti Paesi la PrEP è gratuita, grazie alle battaglie delle associazioni che difendono i diritti dei pazienti. La maggior parte delle persone a rischio vive in Paesi a reddito medio o basso, spesso privi di un’adeguata assistenza medica di prossimità. In queste condizioni, l’aderenza alle terapie è notoriamente più bassa. Inoltre, in molti di questi Paesi lo stigma sociale per le persone a rischio disincentiva l’accesso alle strutture sanitarie. Secondo i medici e gli attivisti, dunque, una profilassi che comporta solo un’iniezione ogni sei mesi permetterebbe di aggirare molti ostacoli. Come hanno commentato diversi esperti, “è la cosa più simile a un vaccino tra quelle di cui disponiamo per combattere l’hiv”. Se un’alta percentuale delle persone a maggior rischio di contagio avesse accesso al lenacapavir, la prospettiva di eradicare l’hiv – obiettivo fissato per il 2030 dall’agenzia delle Nazioni Unite Unaids – diventerebbe per la prima volta realistica.

Cosa sappiamo sull’efficacia del lenacapavir

Alla fine di giugno 2024, la Gilead ha reso noti i risultati preliminari di uno studio clinico sponsorizzato denominato Purpose 1 in cui sono stati messi a confronti i farmaci già autorizzati per la PrEP con le iniezioni semestrali del lenacapavir. Il test è stato condotto in 28 siti tra Sudafrica e Uganda e ha riguardato circa cinquemila donne di età compresa tra i 16 e i 25 anni.

Il 40 per cento del campione, circa duemila donne, ha ricevuto il lenacapavir; il restante 60 per cento ha seguito due PrEP già autorizzate usate come termine di confronto: duemila donne hanno assunto oralmente una combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil (F/TDF, approvata anche in Italia e interamente rimborsabile), altre mille la combinazione  emtricitabina/tenofovir alafenamide (F/TAF). Gli studi in cui il gruppo di controllo riceve comunque un trattamento sono definiti di “non inferiorità”, perché è ritenuto anti-etico somministrare un placebo quando esiste una profilassi consolidata. Se una terapia si rivela significativamente superiore all’altra, lo studio di non inferiorità viene solitamente interrotto e la terapia più efficace viene offerta a tutti i partecipanti.

Dopo essere stati anticipati dalla Gilead alla fine di giugno, i risultati completi dello studio clinico sono stati pubblicati il 24 luglio sul New England Journal of Medicine. Secondo i ricercatori, nel primo anno di sperimentazione non si è verificata alcuna infezione tra le volontarie che hanno ricevuto il lenacapavir, mentre 55 donne che hanno assunto la PrEP tradizionale sono diventate positive all’hiv. Questi numeri portano ad attribuire al lenacapavir un’efficacia del 100 per cento. Al contrario, l’efficacia della PrEP tradizionale appare bassissima: nel campione che ha seguito la profilassi standard il tasso di infezioni è stato del 2,02 per cento per il F/TAF e del 1,69 per cento per F/TDF, di poco più basso rispetto al 2,41 per cento rilevato nella popolazione generale oggetto dello studio in assenza di trattamenti. Tenendo conto dell’incertezza statistica, aver partecipato allo studio clinico non ha portato vantaggi significativi.

La differenza di efficacia tra il campione sperimentale e quello di controllo ha indotto il comitato di sorveglianza dello studio a interrompere la sperimentazione in doppio cieco e a offrire il lenacapavir a tutte le partecipanti.

I limiti dello studio Purpose 1

L’apparente inefficacia delle PrEP tradizionali si spiega dopo una lettura più approfondita dei dati. Tra le persone che hanno seguito la PrEP tradizionale, infatti, solo una minoranza lo ha fatto con regolarità. Già dopo sei mesi, il 70 per cento delle partecipanti al trial ha smesso di assumere le compresse della PrEP o le ha assunte una volta a settimana al massimo. Dopo un anno, questa percentuale è salita all’84 per cento e solo l’11 per cento ha preso i farmaci almeno 4 volte a settimana. Tuttavia, i ricercatori non le hanno escluse dalla valutazione statistica (una possibilità consentita dal protocollo dello studio).

Più che l’efficacia dei farmaci, il confronto dunque ha riguardato l’aderenza alle diverse terapie, come ha sottolineato un commento al trial sullo stesso New England Journal of Medicineintitolato “The real Purpose of PrEP — effectiveness, not efficacy”, firmato da Rochelle Walensky (ex direttrice del Centro per la prevenzione e il controllo delle malattie statunitense) e Lindsey Baden, infettivologo all’università di Harvard.

Data la tipologia del farmaco, l’aderenza è un dato certamente rilevante. Ma un trial interrotto dopo un solo anno fornisce informazioni necessariamente limitate. Uno studio randomizzato e in doppio cieco di durata maggiore avrebbe consentito di ottenere dati ancora più affidabili su aderenza, efficacia, sicurezza e rischio di sviluppo di ceppi virali resistenti (già osservato nei pazienti sieropositivi che assumono il lenacapavir in maniera irregolare). Senza tenere conto di queste incertezze si corre il rischio di sopravvalutare l’efficacia del lenacapavir, con conseguenze non trascurabili soprattutto sul piano della comunicazione sanitaria.

In ogni caso, se ulteriori e necessari studi – come quelli già in corso – confermeranno il beneficio clinico del lenacapavir, il farmaco potrebbe rivoluzionare la lotta all’aids. A patto che la sua diffusione permetta di raggiungere il maggior numero di persone a rischio: la sostenibilità economica del farmaco anche per le economie più povere sarà un fattore decisivo.

L’accesso alla terapia

I manifestanti che hanno improvvisato un corteo durante la conferenza di Monaco hanno puntato il dito contro la strategia commerciale dell’azienda produttrice Gilead. Uno degli slogan sui cartelli dei contestatori recitava “40 e non 40mila”. Quarantamila è il prezzo in dollari per il mercato statunitense di due fiale di lenacapavir, sufficienti per un anno di terapia antiretrovirale nelle persone sieropositive. In Italia, il prezzo massimo fissato dall’azienda è di 18mila euro per un anno di trattamento. Ma è una cifra che non tiene conto di eventuali sconti praticati al Servizio sanitario nazionale.

Il prezzo degli antivirali della Gilead è stato spesso oggetto delle critiche di organizzazioni non governative e associazioni dei pazienti. In passato, le accuse hanno riguardato i prezzi ritenuti eccessivi del sofosbuvir – l’antivirale negli anni ‘10 rese possibile la cura dell’epatite C – e del remdesivir, il primo farmaco utile nel trattamento di covid-19.

A dare forza alle proteste riguardo il lenacapavir è stata una ricerca presentata alla conferenza Aids 2024 da Andrew Hill, ricercatore all’università di Liverpool (Regno Unito). Hill ha esaminato la catena di produzione del farmaco e ha stimato che esso rimarrebbe profittevole anche se un anno di trattamento costasse solo 40 euro, mille volte meno del prezzo di listino.

Agenzie e associazioni come Unaids e Medici senza frontiere ora chiedono alla Gilead di cedere il brevetto al Medicine patent pool (medicinespatentpool.org), un’agenzia dell’Organizzazione mondiale della sanità che mette a disposizione dei Paesi a reddito medio o basso le licenze per produrre in proprio i farmaci brevettati.

Dal canto suo, la casa farmaceutica fa sapere che “si impegna a garantire l’accesso nei Paesi ad elevata incidenza e con risorse limitate” e che è disponibile a cedere il brevetto in licenza a aziende produttrici locali che possano vendere il farmaco a costo inferiore. “Il prezzo attuale del farmaco – si legge in una nota – non costituisce un termine di riferimento”. Il vicepresidente dell’azienda Jared Baeten ha detto che l’accesso al lenacapavir sarà garantito nei Paesi “a basso reddito”, ma questa possibilità è ritenuta troppo limitata dagli attivisti. Secondo la classificazione della Banca mondiale normalmente usata in questi casi, infatti, la formula escluderebbe Paesi a reddito “medio” come Cina, Brasile o Sudafrica. È qui, tuttavia, che si verifica oltre il 40 per cento dei nuovi contagi da hiv ogni anno e in cui permangono notevoli barriere all’accesso ai farmaci. Attualmente, la PrEP raggiunge solo il 13 per cento della popolazione brasiliana che ne avrebbe diritto, e meno del 7 per cento di quella sudafricana.

L’annosa questione delle licenze brevettuali

Ong come Medici senza frontiere, che da anni si occupano di allargare l’accesso ai farmaci anti-aids, sono critiche nei confronti delle licenze brevettuali, che spesso comportano obblighi di segretezza e clausole limitative. Questi accordi commerciali spesso vietano l’esportazione dei farmaci generici verso altri Paesi in cui mancano produttori locali. “Medici senza frontiere è pronta a offrire il lenacapavir nei propri programmi sanitari” dichiara l’ong. “Ma per questo è necessario che la Gilead conceda in licenza il farmaco ad altri produttori attraverso il Medicines patent pool per permettere la produzione di un farmaco generico e l’approvvigionamento in tutti i Paesi a basso e medio reddito”.

Quella delle ong può sembrare una battaglia idealistica destinata alla sconfitta in un mondo dominato dal profitto. In realtà, assomiglia molto a quella battaglia che, all’inizio degli anni 2000, contrappose le stesse ong, spalleggiate dai governi di Brasile, Sudafrica e India, al cartello delle aziende farmaceutiche. In ballo c’era proprio l’accesso alle terapie antivirali per le persone sieropositive. La mobilitazione della società civile ottenne molti risultati concreti: l’autorizzazione a produrre farmaci generici fece scendere il prezzo mensile delle terapie da un migliaio a poche decine di euro in pochi mesi. L’Organizzazione mondiale del commercio fu inoltre costretta a emendare i trattati internazionali sui brevetti – i cosiddetti Trips – per ammettere deroghe alla proprietà intellettuale nel caso di epidemie e crisi sanitarie.

Dunque la partita è più aperta di quanto si possa pensare. Il clamore generato dai successi del lenacapavir può trasformarsi in una miniera d’oro per l’industria farmaceutica. Oppure provocare una reazione opposta, che obbligherà l’industria del farmaco a rinunciare a una quota di guadagni a favore della salute globale.

Andrea Capocci
@andcapocci

Fisico, insegnante e giornalista, Andrea Capocci ha pubblicato i libri Networkology (Il Saggiatore, 2011) e Il brevetto (Ediesse, 2012). Scrive di argomenti scientifici per il quotidiano il manifesto e per il mensile Le Scienze/Scientific American.