Metanalisi

I risultati di un determinato intervento spesso vengono valutati in più studi (talora decine). In qualche caso i risultati sono univoci, in altri sono contrastanti. Vi è il rischio che un medico venga a conoscenza solo di alcuni di questi studi e potrebbe ignorare, per esempio, quelli con risultati negativi o viceversa. Le metanalisi hanno lo scopo di superare questa criticità.

Le metanalisi, se di buona qualità, sono considerate le evidenze più affidabili sull’efficacia di una terapia o più in generale di un intervento.

Una metanalisi, grazie a sofisticate tecniche statistiche, assembla i dati di più trial di uno stesso trattamento. Ne esce un dato “riassuntivo” che consente una valutazione sintetica dell’efficacia dell’intervento. Per questo motivo le metanalisi, se di buona qualità, sono considerate le evidenze più affidabili sull’efficacia di una terapia o più in generale di un intervento. La piramide della forza delle evidenze è schematizzata nella figura 1: più si sale e più le evidenze sono affidabili.

Gli autori di una metanalisi partono dalla definizione di un obiettivo specifico rilevante dal punto di vista clinico (per esempio: nella coronaropatia cronica stabile è più utile un trattamento medico oppure una rivascolarizzazione con bypass coronarico o angioplastica e stent? nella BPCO è utile una profilassi con antibiotici per ridurre le riacutizzazioni? qual è l’efficacia degli antivirali nell’epatite cronica C?).

In seguito viene determinato a quali criteri deve obbedire uno studio per essere compreso nella metanalisi (per esempio si includono nell’analisi solo studi che abbiano valutato come endpoint la mortalità totale e specifica oppure che abbiano arruolato almeno 100 pazienti per braccio e in cui il follow-up sia stato non inferiore a 12 mesi).

Si esegue poi una ricerca (su varie banche dati) degli studi che rispondono ai criteri di inclusione. Si valutano quindi gli studi analizzando quali erano i pazienti arruolati, quali sono stati gli endpoint, quanto è durato il follow-up, quale era la qualità metodologica dei singoli trial, se vi erano o meno rischi di distorsioni (bias), ecc. Gli autori valutano anche se vi è eterogeneità tra i vari trial. Per eterogeneità si intende che non tutti gli studi analizzati sono arrivati alle stesse conclusioni: in alcuni i risultati possono essere stati favorevoli al trattamento, in altri sfavorevoli, in altri neutri. In alcuni casi, se vi è una notevole eterogeneità, si preferisce non effettuare la metanalisi, analizzando le ragioni che stanno alla base dei risultati differenti ottenuti nei trial.

Successivamente, tramite calcoli statistici (in cui a ogni singolo trial viene dato un peso determinato dalla numerosità del campione arruolato), viene fornito il risultato cumulativo (overall) ottenuto dall’assemblaggio di tutti gli studi analizzati. I risultati cumulativi, espressi con una misura di efficacia (di solito RR, OR o HR), vengono anche esposti sotto forma di grafici.

Un esempio è schematizzato nella figura 2 dove sono stati analizzati cinque RCT che hanno confrontato due farmaci; l’outcome erano i “decessi”. Per ogni studio vengono riportati il numero dei decessi, il numero dei trattati (X/Y) con i due farmaci e il peso attribuito ad ogni studio (Z). Nella parte destra del grafico viene riportato il rischio relativo: la linea orizzontale indica l’IC95%, il quadrato nero rappresenta il valore puntuale dell’RR mentre la dimensione del quadrato rappresenta il peso del singolo studio (determinato dalla numerosità della popolazione arruolata e dal numero degli eventi verificatisi). Il diamante rappresenta il risultato finale: il centro indica la stima dell’effetto, i lati l’IC95% (in questo caso minore di quello dei singoli studi, il che indica una maggior precisione del risultato).

Come si vede il risultato finale è in linea con quanto trovato dai singoli studi: in tutti gli RCT, infatti, vi era una riduzione statisticamente significativa dei decessi a favore del farmaco B; pertanto non vi è eterogeneità tra i trial.

Si supponga invece che vi sia stata differenza tra i cinque RCT: per esempio che negli RCT 1 e 2 il risultato sia stato favorevole al farmaco A, nell’RCT 3 il risultato sia stato neutro e negli RCT 4 e 5 il risultato sia stato statisticamente significativo a favore del farmaco B. Si ha, allora, una notevole eterogeneità inter-trial che può essere espressa matematicamente oltre che essere visibile nel grafico (vedi figura 3).

Quando vi è troppa eterogeneità tra i trial analizzati spesso si rinuncia a eseguire la metanalisi e si cerca di determinarne le cause (per esempio per le caratteristiche diverse delle popolazioni arruolate). Infatti, anche se il risultato finale fosse statisticamente significativo (per esempio a favore del farmaco B come si vede nella figura 3) non si può escludere che alcuni pazienti andrebbero incontro a effetti negativi se si usasse questo farmaco (come è successo ai pazienti degli studi con risultati favorevoli al farmaco A). In presenza di eterogeneità non eccessiva la metanalisi può essere eseguita grazie a determinate tecniche statistiche (random-effect invece che fixed-effect).

In alcuni casi non ci sono studi di confronto diretto tra farmaci. In questi casi è possibile effettuare delle metanalisi particolari dette metanalisi in rete (network meta-analysis). Questa tecnica, pur essendo utile perché cerca di dare risposte a domande cliniche che altrimenti rimarrebbero inevase, deve essere considerata con qualche cautela perché i risultati che si ottengono potrebbero essere non del tutto affidabili in quanto i confronti tra i vari interventi sono di tipo indiretto.

Anche se sono considerate tra le evidenze più affidabili per determinare l’efficacia o la non efficacia di un intervento, le metanalisi (come gli RCT) possono essere di scarsa qualità.

Anzitutto si deve valutare se l’obiettivo della metanalisi risponde a una richiesta informativa importante. In pratica la prima domanda da porsi è se la metanalisi derivi da un’esigenza clinica rilevante per la pratica.

In secondo luogo andrebbe determinato se la ricerca della letteratura sia stata completa oppure se gli autori si siano limitati ad assemblare pochi studi, talora senza considerarne altri importanti, soprattutto se con esito negativo. Tra l’altro va considerato che spesso i trial con esito negativo corrono il rischio di non venire pubblicati (publication bias). A questa distorsione cercano di porre rimedio le revisioni sistematiche della letteratura di cui si parlerà nel prossimo capitolo. Negli ultimi anni è prassi, quando si disegna un trial, registrarlo in database specifici in modo tale che gli autori di una metanalisi possono controllare se un RCT non è stato pubblicato e se ne sono perse le tracce ed eventualmente contattare i ricercatori.

Determinare se la ricerca è stata esaustiva non è, purtroppo, semplice e anche la valutazione peer-review della metanalisi, effettuata dalle riviste prima della pubblicazione, può trovare difficoltà a controllare se l’analisi è viziata da bias di pubblicazione.

Un altro punto da considerare è il tipo dei trial analizzati, la loro qualità metodologica e la casistica arruolata. È possibile infatti che una metanalisi con pochi trial, soprattutto se con casistica limitata e/o con difetti metodologici, dia luogo a risultati che sono poco affidabili. Per questo motivo gli autori della metanalisi dovrebbero fare una valutazione preventiva degli studi, definire se il rischio di bias è più o meno elevato e se le eventuali conclusioni derivanti dall’analisi sono affidabili o lasciano margine a troppa incertezza.

Inoltre va valutata la presenza di eterogeneità tra i trial oggetto della metanalisi. Come si è detto, in presenza di eterogeneità statisticamente significativa (determinata grazie a tecniche sofisticate) la metanalisi può non essere possibile. Qualora l’eterogeneità non sia eccessiva la metanalisi può, invece, essere eseguita. È sempre bene, comunque, controllare anche visivamente la forma e la posizione degli intervalli di confidenza dei singoli studi nel grafico, in modo da poter valutare se l’eterogeneità è dovuta all’entità dell’effetto terapeutico oppure se è dovuta al fatto che numerosi trial sono tra loro in controtendenza (vale a dire che alcuni hanno dato risultati favorevoli al trattamento e altri risultati sfavorevoli). La figura 3 mostra in maniera intuitiva che vi è una notevole eterogeneità: su cinque RCT uno ha prodotto un risultato neutro mentre gli altri sono chiaramente tra loro contrastanti. In quest’ultimo caso può essere ragionevole porre qualche dubbio sul risultato finale della metanalisi.

Va ricordato che non necessariamente una metanalisi riguarda studi randomizzati e controllati. In alcuni casi vengono effettuate metanalisi di studi osservazionali (quando per esempio non esistono RCT). Per esempio una metanalisi ha analizzato nove studi osservazionali per determinare la correlazione tra dieta ad alto contenuto di vegetali e rischio di sviluppo di diabete tipo 2 (Qian et al., 2019). In totale i partecipanti erano circa 307.000. Il follow-up dei vari studi andava da 2 a 28 anni. L’eterogeneità degli studi è stata giudicata modesta. Molti studi avevano una buona qualità in termini di valutazione della dieta, degli endpoint esaminati e dell’aggiustamento per vari fattori confondenti. Si è evidenziato che l’adozione di una dieta ad alto contenuto di alimenti di origine vegetale era associata a una riduzione del rischio di sviluppare il diabete tipo 2 (RR 0,77; IC95% 0,71-0,84) rispetto a chi aveva una dieta più povera in questi componenti. Quest’associazione si manteneva in tutti i sottogruppi analizzati.

Talora le metanalisi analizzano contemporaneamente sia RCT che studi osservazionali. In questi casi sarebbe opportuno che i risultati fossero presentati separatamente.