Il valore dei farmaci nel regno dell’incertezza

Nella prescrizione di un farmaco si confronta non solo l’interesse della salute del paziente, ma anche quello del Servizio sanitario nazionale (Ssn) e dell’azienda produttrice. Il Ssn italiano ha interesse a trattare tutti i pazienti che hanno bisogno di quel farmaco, evitando che la spesa imponga restrizioni all’accesso. L’interesse di chi produce il farmaco è quello di assicurarsi un fatturato prevedibile, senza l’incertezza dei tempi necessari per raggiungerlo e senza la preoccupazione che i costi diventino eccessivi a fronte dell’aumento del numero di pazienti trattati.

L’obiettivo generale del libro Il valore dei farmaci, come scrive l’autore Giuseppe Traversa, è di “chiarire i modi per garantire l’accesso ai farmaci efficaci per tutti i pazienti che ne possono beneficiare, in una condizione di sostenibilità della spesa”. Il libro naviga nel regno dell’incertezza: ovverosia come cercare di prevedere che un farmaco abbia costantemente un profilo di efficacia superiore al rischio, come inserirlo in diverse condizioni (es. assenza o presenza di alternative) dell’armamentario terapeutico, quanto valutarlo in termini economici tenendo presente la gestione della spesa per il suo acquisto da parte sia del Ssn che del cittadino. Analizza, pertanto, gli strumenti che hanno una buona probabilità di poter trasformare l’incertezza, sempre presente quando si ritiene necessario prescrivere un farmaco, in decisioni incentrate sul paziente e sulle condizioni economiche del paese Italia.

Questa “magistrale” navigazione è il frutto di riflessioni condotte ed esposte in maniera assai comprensibile, da parte di un epidemiologo medico che per circa tre decenni si è dovuto muovere per dare un “valore al farmaco” e conseguentemente concorrere ad assegnare ad esso un prezzo garantendo che il costo per il suo utilizzo fosse sostenibile per il Ssn. Inoltre, l’ultimo capitolo permette di conoscere alcuni modelli di intervento, non ancora utilizzati in Italia, che potrebbero rendere compatibile la spesa farmaceutica con l’accesso ai farmaci di provata efficacia, ma con un prezzo estremamente elevato.

Assegnare un valore ad un farmaco richiede che vengano affrontati una serie di problemi che vanno risolti.

Per autorizzare un farmaco alla sua commercializzazione va stabilito in primo luogo che esso abbia un beneficio sufficientemente superiore al rischio. Accertata tale positività, bisogna individuare come si inserisce nell’armamentario terapeutico già disponibile e, infine, stabilirne il prezzo con una serie di interventi che facciano sì che il costo dell’utilizzo sia compatibile con le risorse disponibili. Assegnare un valore ad un farmaco richiede che vengano affrontati una serie di problemi che vanno risolti. Fra i molti che il libro affronta, ne riassumo quattro.

1. Come stabilire che un farmaco ha un beneficio/rischio positivo e come ciò si misura

I dati di efficacia e sicurezza, ottenuti tramite le varie fasi della sperimentazione clinica (fase I, II e III) rappresentano le evidenze di beneficio e rischio che le aziende farmaceutiche devono presentare all’autorità (Ema per l’Europa, Aifa per l’Italia) per ricevere l’autorizzazione all’uso di un farmaco. Tali evidenze certificano che il beneficio supera il rischio, quando il farmaco è ben usato in una specifica condizione morbosa (indicazione) e nella popolazione che è stata scelta per sperimentare il farmaco.
Una prima incertezza scaturisce da quanto significativo nella vita reale sia l’endpoint usato nei trial. Non è sempre semplice essere certi che l’entità del beneficio negli endpoint surrogati (pressione arteriosa, glicemia, sopravvivenza libera da progressione della malattia, progression free survival, ecc.), si tradurrà in un beneficio vero. Inoltre, anche utilizzando la sopravvivenza globale (overall survival), che rappresenta la misura migliore fra gli endpoint, non si elimina completamente l’incertezza sul reale beneficio, poiché esistono evidenze che alcuni farmaci, anche se approvati per la presenza di un overall survival significativo, non hanno confermato poi il beneficio in studi condotti dopo l’approvazione. I parametri con cui viene misurata l’efficacia di un farmaco mutano, come tutto ciò che è scienza, con il tempo. Un esempio è il misurare ipoteticamente, per la qualità della vita, gli anni di vita guadagnati pesati o non pesati. I limiti di tutti questi strumenti di misurazione sono ben illustrati nel testo.
Una seconda incertezza scaturisce dalla durata del trial, definito a priori dal protocollo. Quando il farmaco, come quasi sempre accade, dovrà nella vita reale essere utilizzato per un tempo diverso, ipoteticamente maggiore. Esso potrebbe prima o poi perdere di efficacia o presentare eventi avversi non comparsi per la breve esposizione al farmaco durante le fasi della sperimentazione clinica, o per eventi non prevedibili che si possono verificare nella vita reale (es. interazioni tra farmaci in alcune sottopopolazioni).
Una terza incertezza scaturisce dalla selezione dei pazienti. Un trial clinico include ed esclude i pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento in base ad una serie di fattori, ritenuti rischiosi per il paziente.
Considerando poi gli studi clinici, raggiungere una conclusione chiara di beneficio è tutt’altro che facile nel caso essi siano single arm trial (Sat) nei quali il confronto è fatto verso gruppi di controllo storico o a doppio braccio verso placebo. È importante far presente che la maggior parte dei trial clinici randomizzati (Rct) verso placebo riporta numero e tipologia di effetti avversi sovrapponibili. Il libro spiega assai bene le condizioni ideali per condurre un Sat o preferire un Rct.
Infine, è possibile che un farmaco approvato per una determinata patologia, presenti, una volta entrato nella pratica clinica effetti benefici anche in altre condizioni morbose. Se diversi Rct confermano il beneficio in tali condizioni le aziende farmaceutiche chiederanno, se conviene per loro, alle autorità regolatorie una estensione di indicazione, con tutte le problematiche di valutazione del benefico/rischio, di posizionamento e di prezzo che ciò comporta. Si pensi, ad esempio, agli agonisti del GLP-1 nati come farmaci antidiabetici la cui indicazione è stata estesa all’insufficienza renale, alla protezione cardiovascolare, all’obesità e a breve, probabilmente, ad altre patologie. O si legga, quanto ben documentato nel libro, relativamente alla mancata richiesta da parte dell’azienda farmaceutica di un suo farmaco particolarmente efficace per la maculopatia degenerativa età o diabete correlata.
Al momento della approvazione o della estensione di indicazione, quindi, c’è incertezza su quale sarà la reale efficacia del prodotto nella pratica clinica (es. compliance, resistenza, popolazione non inclusa negli Rct). Inoltre, anche il profilo di sicurezza (rischio) non potrà mai essere stato sufficientemente chiarito perché sarà difficile, se non impossibile, individuare reazioni avverse rare o ritardate, da esposizione prolungata per mesi o anni, dovute a interazioni con altri farmaci, ad un errore medico, ad un uso off-label, ad un abuso, nonché alla somministrazione in popolazioni quasi sempre non incluse nei trial, come i grandi anziani, i bambini, le donne gravide o allattanti, o in presenza di patologie concomitanti (comorbidità).
In conclusione, la valutazione del beneficio/rischio è un processo continuo da parte delle autorità deputate all’autorizzazione alla commercializzazione, ma essa dovrebbe essere fatta, anche e sempre, dal prescrittore. Se il medico riconosce che tale profilo può cambiare con il tempo, esso non prescriverà per abitudine, migliorando l’appropriatezza. Ad esempio, prescrivere un antibiotico, che da anni è stato utilizzato con successo, è oggi appropriato se abbiamo ottenuto evidenze che esso aumenta le resistenze batteriche a parità di efficacia con un altro, presente nell’armamentario terapeutico che non lo fa? E ciò anche a fronte della difficoltà di sviluppare e rendere disponibili nuovi antibiotici?

2. Come si colloca il farmaco nel contesto dell’armamentario disponibile

Appurato che il beneficio supera il rischio, le autorità regolatorie devono stabilire come posizionare il farmaco all’interno dell’armamentario terapeutico già disponibile. Ciò significa confrontarlo, se possibile, con lo standard di cura, spesso un farmaco comparatore, con la stessa indicazione. La definizione di comparatore è problema controverso, discusso approfonditamente nel libro, così come è illustrato il disegno di studi diretti ed indiretti di superiorità, non inferiorità e di equivalenza. Il posizionamento del farmaco (place in therapy) permette anche di avere una idea del prezzo che bisogna negoziare tenendo insieme le necessità del Ssn e del produttore.
Questo esercizio di valutazione può essere concepito, secondo l’autore del volume “come un continuum nel quale ad un estremo ci sono farmaci di efficacia uguale o sovrapponibile e, all’altro estremo, farmaci che presentano una netta superiorità di beneficio clinico rispetto alle alternative o sono in grado di curare una malattia in precedenza priva di opzioni terapeutiche”. Nei vari paragrafi del capitolo “La valutazione del place in therapy”, vengono analizzati vari problemi che deve affrontare e risolvere tale valutazione, per i farmaci bioequivalenti, per i biosimilari, per i farmaci con principi attivi diversi, ma terapeuticamente sovrapponibili, e per quelli che presentano un valore aggiunto clinicamente importante e innovativo.
Per quel che riguarda la valutazione dei generici viene anche discusso della sostituibilità automatica e di quella per le associazioni di principi attivi spiegando anche cosa sono le liste di trasparenza.
Per quel che riguarda i biosimilari, dopo aver spiegato come viene valutata la sovrapponibilità clinica e la intercambiabilità con il biologico di riferimento (originatore), viene sottolineato che il loro uso comporta una riduzione della spesa a parità di efficacia talmente rilevante per cui sarebbe preferibile “iniziare una strategia terapeutica con un farmaco biologico che presenti l’opzione di un biosimilare, quando sono disponibili diversi principi attivi con la stessa indicazione e diverse opzioni in caso di non risposta al trattamento iniziale”.
Per quel che riguarda la sovrapponibilità di farmaci con principi attivi diversi, ma terapeuticamente simili, i margini di incertezza sono minori quando essa è supportata da risultati di confronti diretti (studi di non inferiorità o di equivalenza) e certamente maggiori quando, in assenza di confronti diretti, è necessario ricorrere a quelli indiretti che possono presentare criteri diversi di modalità di valutazione degli esiti, di eleggibilità dei pazienti, disegno dello studio, ecc.
Viene a tal proposito detto che le raccomandazioni nelle note Aifa sono spesso basate su valutazioni di sovrapponibilità terapeutica di quest’ultimo tipo e si cita a tal proposito la nota 100, che considera allo stesso livello di raccomandazione gli inibitori del sglt2 e gli agonisti recettoriali del glp1. Ma viene anche giustamente sottolineato che:
a) in una categoria considerata terapeuticamente sovrapponibile per la maggior parte dei pazienti, la presenza di comorbidità (es. pazienti anziani) può mettere in evidenza differenze nel profilo rischio beneficio (es. inibitori del dpp4);
b) la sovrapponibilità terapeutica può anche riguardare l’utilizzo di farmaci off-label come nel caso della degenerazione maculare età o diabete dipendente. Per essa, infatti, sono sovrapponibili terapeuticamente l’aflibercept e il ranibizumab, per i quali esiste una indicazione autorizzata, e il bevacizumab che non ce l’ha, anche perché la ditta produttrice non l’ha mai richiesta. Il libro ricorda quali problemi si sono dovuti superare una volta dichiarata la sovrapponibilità di tali farmaci e la conflittualità con le ditte produttrici di essi.
Per quel che riguarda la stima del valore aggiunto, l’autore chiarisce come viene valutata l’innovatività di un farmaco (o di una nuova indicazione per lo stesso farmaco) e quali sono i criteri che vengono adottati a tal fine. Tali criteri vengono riassunti ed analizzati approfonditamente sotto tre distinti aspetti: il bisogno terapeutico non soddisfatto, il valore terapeutico aggiuntivo e la qualità delle prove scientifiche disponibili. In base a questi criteri viene giudicato innovativo un farmaco che risponda con “massimo” per i primi due aspetti ed “alta” per qualità delle prove. Ai farmaci che non raggiungono l’innovatività piena, può esserne riconosciuta una condizionata.
Le aziende farmaceutiche puntano sempre ad ottenere per il farmaco la definizione di innovatività, perché se viene qualificato come tale è immediatamente disponibile nel Ssn (indipendentemente dall’aggiornamento del prontuario regionale), esente dalla riduzione di prezzo stabilita dalla legge e può accedere al fondo appositamente creato per i farmaci innovativi.

3. Come si stabilisce il prezzo di un farmaco

Esso viene stabilito attraverso una negoziazione tra Aifa e l’azienda che chiede l’autorizzazione alla commercializzazione. Senza di essa una azienda farmaceutica potrebbe permettere che un suo farmaco, che nulla aggiunge in termini di beneficio rispetto ad altri presenti sul mercato, abbia un prezzo non corrispondente al suo valore. Le difficoltà che si incontrano nella definizione del prezzo sono comuni a tutti i sistemi sanitari. Conoscere le problematiche relative alla negoziazione è importante non solo ai fini di stabilire il prezzo ed il rimborso dei farmaci, ma anche per il prescrittore che potrà meglio posizionare il farmaco nell’ambito del suo armamentario terapeutico.
La negoziazione, come ampiamente illustrato nel libro, avviene in contesti diversi a seconda che si tratti di un farmaco che ha perso la copertura brevettuale (generico o biosimilare), di un nuovo farmaco terapeuticamente sovrapponibile ad altri, di un farmaco per il quale viene chiesta una rinegoziazione a seguito di nuove evidenze (nuove patologie, nuova popolazione eleggibile, ecc.) o di un farmaco che presenti un valore aggiunto, sia esso clinicamente minore o rilevante, o di una terapia avanzata.
Per i farmaci generici viene chiesto all’azienda, che richiede l’autorizzazione, che il prezzo sia uguale o inferiore a quello della categoria omogenea di riferimento. Anche nel caso di un nuovo farmaco, se esistono studi comparativi che accertano il valore relativo del nuovo farmaco (o della nuova indicazione) e che ne attestino la sovrapponibilità rispetto alle alternative terapeutiche, il prezzo dovrà essere più o meno simile. Se invece il farmaco presenta un ben definito valore aggiunto (numero di eventi evitati o qualy aggiuntivi), l’azienda produttrice fisserà un prezzo che cercherà di massimizzare il profitto, tenendo conto del numero dei pazienti che potrebbero essere trattati e della spesa che può essere messa a carico del Ssn. Il valore aggiunto deve essere riconosciuto e premiato con un prezzo. In questo tipo di negoziazione le aziende hanno, di fatto, il coltello dalla parte del manico, sia perché operano in una condizione di monopolio, sia perché il farmaco sarà commercializzato a livello internazionale e quindi ci si dovrà confrontare anche con quanto deciso in altri paesi.
L’incertezza sul reale valore aggiunto (sopra o sottostimato) comporta una sovrastima o sottostima del costo giudicato corretto del trattamento. L’entità della popolazione da trattare e la durata del trattamento sono fattori, sempre presenti, di incertezza al momento dell’ammissione di un farmaco alla rimborsabilità.
A seguito di una negazione conclusasi negativamente o di una richiesta di prezzo eccessiva da parte della azienda produttrice esiste l’opzione di inserirlo in fascia C, che comunque, come spiega Traversa, è “un’opzione un po’spuntata a causa delle pressanti richieste di accedere al trattamento da parte delle associazioni dei pazienti e delle società medico-scientifiche”.
Interessanti sono anche i paragrafi dedicati alla negoziazione per rimborsare i farmaci off-label (DL 648/1996) e a come assegnare un prezzo alla terapie avanzate e gestirne il costo.
Come sopra accennato ci si muove sempre nel campo della incertezza. Se sono presenti elementi di incertezza sull’efficacia di un farmaco, o di una sua nuova indicazione, rispetto alle alternative disponibili si può pensare di utilizzare accordi legati al risultato (managed entry agreement, Mea), che l’Italia, nel 2004 per prima al mondo, ha introdotto nell’ambito di una negoziazione. I Mea sono accordi per cui il pagamento del farmaco viene legato al risultato da esso ottenuto nella pratica clinica. Esistono sia Mea finanziari, quali i tetti di spesa, gli accordi prezzo/volume e gli sconti, sia Mea basati sul risultato clinico, quali il payback, il risk sharing ed il payment at result.
Ovviamente sarà necessaria una rinegoziazione quanto viene presentata una estensione di indicazione terapeutica o di popolazione trattata. In questo caso le valutazioni saranno simili a quelle effettuate per la prima indicazione o per le indicazioni già rimborsate.
Infine, allo scopo di sostenibilità della spesa farmaceutica è necessario che per ogni farmaco ci sia una periodicità di negoziazioni.

4. Real world data e real world evidence per definire il valore del farmaco

Negli ultimi anni i sistemi di monitoraggio (dagli accessi al pronto soccorso alle prescrizioni farmaceutiche, dalle dimissioni ospedaliere ai registri di follow up di pazienti trattati farmacologicamente) sono sempre più spesso utilizzati per analizzare e valutare i problemi sanitari. Questi dati del mondo reale (real world data, Rwd, e real world evidence, Rwe) si prestano molto bene ad affrontare svariati problemi inerenti all’uso dei farmaci compreso quello di valutarne il valore. Nel libro si discute di quanto e come le evidenze, scaturite dal mondo reale, possano impattare a definire il valore del farmaco e lo fa in primo luogo chiedendosi se Rwd e Rwe potranno sostituire i trial randomizzati.
Rwd e Rwe sono utili a verificare gli interventi regolatori, a stimare l’incidenza, la prevalenza e la storia naturale di una malattia, l’incidenza di eventi osservati ed attesi nella popolazione target, l’incidenza di eventi avversi e dei fattori di rischio ad essi associati. Ma Traversa riporta anche esempi di applicazioni problematiche delle Rwe, illustrando i casi ivermectina, olaparib, crizanlizumab e andexanet alfa, che gli permettono di giungere a questa raccomandazione: “quando si valutano nuovi farmaci i comparatori da utilizzare sia negli Rct che nelle negoziazioni di prezzo e rimborso devono essere rappresentati dalla standard di cura, indipendentemente dal fatto che si tratti di farmaci con indicazione autorizzata o impiegati off-label”.

In conclusione, il libro è di interesse non solo per coloro che vogliono approfondire le politiche di accesso ai farmaci e per coloro che operano nel mondo delle aziende farmaceutiche. Come scrive nella prefazione la dottoressa Patrizia Popoli: “Questo libro sarebbe molto utile agli studenti di medicina e ai medici prescrittori perché capiscano le ragioni di base di alcune scelte, che potrebbero apparire impopolari, rafforzando così il rapporto di fiducia dei medici con le Istituzioni ed idealmente promuovendo un uso appropriato dei farmaci”. Medici e studenti di medicina dovrebbero leggere questo libro, pensando che per qualunque prescrizione medica si dovrebbe tener presente il postulato ippocratico “primum non nocere”. Affermazione che in campo farmacologico, anche un po’ estremizzando, potrebbe o dovrebbe tradursi in: “un farmaco che non è utile è dannoso”.

Infine, e modestamente, un suggerimento per i docenti di Farmacologia delle università italiane: non basta insegnare cosa sono i farmaci, bisognerebbe anche spiegare loro qual è (o dovrebbe essere) il loro place in therapy. Ciò è indispensabile per migliorare l’appropriatezza prescrittiva dei farmaci.

Achille P. Caputi
Professore Emerito di Farmacologia
Università di Messina
già Presidente della Società italiana di farmacologia

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