Le misure di efficacia: rischio assoluto e NNT

Enrico, 58 anni, è di turno in ospedale. Ha appena finito di visitare una paziente ricoverata per scompenso cardiaco che si lamentava perché non riusciva ad andare in bagno già da tre giorni. Ora può concedersi una pausa con un buon caffè. Nella sala riunioni ha trovato una rivista medica che ora si appresta a sfogliare. È una rivista tra le più prestigiose, scritta in inglese, ma per fortuna Enrico se la cava abbastanza bene avendo avuto la madre di origine australiana.

Durante la lettura si imbatte in uno studio che lo interessa: un nuovo farmaco per l’ipertensione nei diabetici che sembra davvero efficace. Nello studio questo farmaco è stato paragonato al trattamento standard e ha ridotto i ricoveri per scompenso cardiaco del 25% e i decessi del 10% rispetto alla terapia di riferimento. Tuttavia gli autori dello studio alla fine concludono che nonostante questi risultati siano interessanti devono essere considerati preliminari e rendono necessari ulteriori studi di conferma perché la riduzione degli eventi non è statisticamente significativa. Vengono riportate delle strane sigle: riduzione dei ricoveri: HR 0,75 con IC95% 0,68-1,14. Le stesse sigle vengono riportate per la riduzione dei decessi: HR 0,90 con IC95% 0,81-1,19. “Perché – si domanda Enrico – gli autori reputano non significativa una riduzione dei ricoveri del 25% e dei decessi del 10%? A me sembra un risultato più che buono e cosa vorranno dire quelle strane cifre e quelle sigle? Mi ricordo di averle già viste altre volte, ma non ho mai approfondito. Devo chiedere alla nuova tirocinante, lei ha appena terminato il corso di laurea e probabilmente avrà nozioni più fresche delle mie.”

Le domande di Enrico sono legittime: perché nonostante i risultati ottenuti gli autori dello studio non li ritengono sufficienti e auspicano altri lavori per averne una conferma? È quanto cercheremo di spiegare nei prossimi capitoli.

Cominciamo anzitutto col dire che i risultati di uno studio vengono espressi tramite alcuni parametri numerici:

• il rischio assoluto;
• il numero di soggetti che è necessario trattare per evitare un evento (number needed to treat = NNT);
• il rischio relativo.

In termini tecnici questi parametri vengono detti misure di efficacia. Supponiamo che in un RCT siano arruolati 10.000 pazienti, suddivisi tramite randomizzazione in due gruppi di 5000 ciascuno (braccio di trattamento e braccio di controllo). L’endpoint primario dello studio siano i decessi per ogni causa. Dopo un follow-up di 4 anni si valuta l’endpoint primario e si evidenzia che nel gruppo trattato si sono verificati 50 decessi mentre nel gruppo di controllo i decessi sono stati 100 (figura “Rischio assoluto di un RCT). Una prima maniera di esprimere i risultati dello studio è di fare riferimento ai numeri assoluti. La percentuale dei decessi riscontrata nei due bracci viene detta rischio assoluto (Absolute Risk = AR). L’AR si calcola dividendo il numero degli eventi per il numero dei partecipanti: 50/5000 nel braccio di intervento e 100/5000 nel braccio di controllo.

Viene usato anche un altro parametro, la riduzione del rischio assoluto (absolute risk reduction = ARR), che si ottiene dalla differenza tra rischio assoluto registrato nel braccio di controllo e rischio assoluto registrato nel braccio di intervento.

Per rimanere nell’esempio sopra descritto:

AR braccio di intervento = 1%
AR braccio di controllo = 2%
ARR = 2% – 1% = 1%

La percentuale del rischio assoluto si può esprimere anche con un numero decimale: 1% = 0,01 e 2% = 0,02, anzi talora l’AR viene riportato esattamente in questo modo. Partendo dai valori dell’AR si può calcolare il numero di soggetti che è necessario trattare (NNT) per un determinato periodo (in questo caso 4 anni) per evitare un evento (in questo caso un decesso). Il ragionamento alla base del calcolo dell’NNT è semplice: se per evitare 50 decessi si devono trattare 5000 soggetti, per evitarne 1 se ne devono trattare 100. L’operazione per calcolare l’NNT è una semplice divisione:

100 diviso ARR = 100/1 = 100

L’NNT è un parametro molto importante perché permette di paragonare l’efficacia di vari trattamenti e di avere un’idea precisa del beneficio ottenuto. Per esempio vari studi hanno dimostrato che se si usano le statine in prevenzione primaria in soggetti a rischio intermedio si ha un NNT superiore rispetto all’uso delle statine in prevenzione secondaria. In altri termini le statine sono molto più efficaci se usate in prevenzione secondaria perché per evitare un evento occorre trattare un minor numero di pazienti. L’utilità dell’NNT non si limita però solo a questo. Esso permette di calcolare quanti pazienti saranno trattati senza averne un beneficio. Per esempio un NNT di 50 significa che ogni 50 pazienti trattati uno di essi eviterà un evento, ma non gli altri 49.

Si supponga ora di disegnare un trial in cui oltre a valutare un endpoint di efficacia (per esempio la riduzione degli infarti) si voglia determinare anche un endpoint di sicurezza (safety) perché si teme che il farmaco usato, rispetto al farmaco di controllo, possa provocare la comparsa di nefropatia grave. Alla fine dello studio si trova che i casi di infarto sono stati il 10% nel gruppo trattato e il 15% nel gruppo di controllo, mentre i casi di nefropatia grave sono stati il 4% nel gruppo trattato e il 2% nel gruppo di controllo.

Nel gruppo trattato vi è stata quindi una riduzione del rischio assoluto del 5% e l’NNT è di 20 (100/5) per gli infarti, ma anche un maggior rischio assoluto di nefropatia grave del 2% (4% – 2%). Il parametro che esprime il maggior rischio di nefropatia è il number needed to harm (NNH) ossia il numero di soggetti che bisogna trattare per provocare un danno. Esso si calcola alla stessa maniera in cui si calcola l’NNT e, nel caso esemplificato, sarà di 50 (100/2).

Volendo esprimere i risultati globali del trial si potrà dire che ogni 20 pazienti trattati si avrà un infarto in meno al prezzo di 1 caso di nefropatia grave in più ogni 50 pazienti. Oppure, se si preferisce, ogni 100 pazienti trattati si avranno 5 infarti in meno e 2 casi di nefropatia grave in più. Come si capisce questi calcoli sono di grande importanza perché permettono di determinare il rapporto di benefici e rischi del trattamento oggetto dello studio.

Il tutto si può esprimere con un altro parametro: la likelihood of being helped or harmed (LHH). Si ottiene dividendo l’NNH per l’NNT. Nell’esempio: 50 diviso 20 = 2,5. In generale si può dire che se LHH è superiore a 1 il beneficio del farmaco è superiore al rischio, se è uguale a 1 rischi e benefici si equivalgono, se è inferiore a 1 i rischi superano i benefici.

Un esempio di quanto fin qui enunciato è schematizzato qui sotto, nel box “Lo studio Colcot”.

Renato Luigi Rossi
Medico di famiglia

Questo testo è tratto dal libro “Come leggere uno studio clinico” di Renato Luigi Rossi (Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2021). Per gentile concessione dell’editore.