Il valore dei farmaci autorizzati, dall’Ema all’Aifa

Dal momento che i farmaci hanno indicazioni autorizzate dall’Ema, e in presenza di linee guida prodotte dalle società scientifiche, quale ruolo possono avere le Note e le raccomandazioni dell’Aifa?

Per rispondere a questa domanda bisogna tener conto che l’autorizzazione di un farmaco da parte dell’Ema richiede che il farmaco sia efficace, e cioè che il rapporto fra benefici e rischi sia positivo, ma non chiarisce l’entità del cosiddetto “place in therapy”, cioè del valore aggiunto rispetto allo standard di cura, rappresentato dalle alternative terapeutiche o dall’assenza di trattamenti quando mancano trattamen­ti efficaci. Avviene poi frequentemente che l’autorizzazione di un far­maco comprenda un’indicazione più ampia rispetto al tipo di pazien­ti effettivamente inclusi negli studi clinici, ad esempio per fattori pro­gnostici quali gravità/stadio di malattia, fasce di età, comorbidità. In rapporto alla numerosità dei pazienti con i diversi fattori prognostici ci possono essere stime di efficacia con margini di incertezza più o meno ampi. Inoltre, il profilo beneficio-rischio si può modificare in rapporto alle caratteristiche dei pazienti: l’efficacia può essere ampia e ben documentata in alcuni gruppi di pazienti ed essere trascurabile e incerta in altri.

Per approfondire
Place in therapy è riferito al valore relativo del farmaco rispetto a quello del­le altre opzioni disponibili per una data indicazione terapeutica quale base di determinazione del prezzo dei farmaci. Ragioni legate all’effi­ciente utilizzo delle risorse pubbliche, e all’obbligo di imparzialità di trattamento nei confronti delle diverse aziende farmaceutiche, sugge­riscono di adottare prezzi simili per farmaci con valore terapeutico identico o sovrapponibile, mentre un prezzo maggiore può essere ri­conosciuto a fronte di un valore aggiunto clinicamente rilevante per il paziente. Stabilire il valore di un farmaco nella pratica clinica, il place in therapy, è essenzialmente un esercizio di comparazione. In assenza di opzioni terapeutiche, l’obiettivo è verificare l’efficacia del nuovo farmaco, in­tesa come capacità di migliorare la prognosi di una condizione clinica, incluso ritardare il peggioramento e attenuare i sintomi, rispetto all’as­senza di trattamento. Successivamente, a mano a mano che si rendono disponibili nuovi trattamenti efficaci nella medesima indicazione te­rapeutica, l’obiettivo è stabilire il valore relativo.  Il risultato di questo esercizio di comparazione può essere conce­pito come un continuum nel quale a un estremo ci sono farmaci di efficacia uguale o sovrapponibile e, all’altro estremo, farmaci che pre­sentano una netta superiorità di beneficio clinico rispetto alle alterna­tive o sono in grado di curare una malattia in precedenza priva di opzioni terapeutiche. Una volta chiarito il valore terapeu­tico di un farmaco rispetto alle alternative, le implicazioni per la ne­goziazione del prezzo sono immediate. La valutazione del place in therapy è demandata alle autorità nazionali incaricate di definire la rimborsabi­lità dei medicinali: in Italia all’Aifa, a partire da un giudizio effettua­to dalla Commissione scientifica ed economica del farmaco, che da marzo 2024 ha preso il posto della Commissione tecnico-scienti­fica e del Comitato prezzi e rimborso.

Tutti questi aspetti devono essere soppesati nelle decisioni di rim­borsabilità e nella definizione del prezzo. Le Note Aifa, insieme ai piani terapeutici e ai registri, sono uno strumento per favorire l’uso appropriato dei farmaci, e cioè l’uso nelle condizioni nelle quali i be­nefici attesi siano clinicamente rilevanti. Non si tratta di una novità: già al momento in cui sono stati introdotti nel Servizio sanitario nazionale (Ssn) i livelli essenziali di assistenza (Lea), si è riconosciuto che non poteva esserci appropria­tezza in assenza di evidenze scientifiche solide e di un’applicazione corretta a livello di singolo paziente. L’esclusione dai Lea non riguar­dava solo quegli interventi “la cui efficacia non è dimostrabile in base alle evidenze scientifiche disponibili”, ma includeva anche i casi nei quali gli interventi “sono relativi a soggetti le cui condizioni cliniche non corrispondono alle indicazioni raccomandate” [1, 2].

Si consideri l’esempio dei farmaci a base di vitamina D, indicati nella prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D. L’indica­zione autorizzata non precisa i livelli sierici di vitamina D al di sotto dei quali è raccomandato il trattamento, e neppure come comportar­si in presenza di fattori di rischio aggiuntivi e patologie concomitanti. Le evidenze scientifiche che si sono accumulate nel tempo hanno mo­strato che, in assenza di condizioni concomitanti, la supplementazio­ne di vitamina D non comporta alcun beneficio nella riduzione delle fratture, anche con livelli sierici di vitamina D di 10-12 ng/ml (nano­ grammi/millilitro). La Nota Aifa 96 ha quindi previsto che siano esclusi dalla rimborsabilità a carico del Ssn i soggetti sani con livelli sierici di vitamina D uguali o superiori a 12 ng/ml. La prescrizione a carico del Ssn è invece consentita, anche indipendentemente dalla determinazione plasmatica della vitamina D, ad esempio nelle perso­ne istituzionalizzate o nelle donne in gravidanza o allattamento. La Nota 96 fornisce anche raccomandazioni su quando eseguire o meno il dosaggio della vitamina D, ricordando che non deve essere conside­rato un esame di routine indipendente da una valutazione delle con­dizioni di rischio del paziente [3].

È stato anche osservato che, in presenza di linee guida curate dalle società medico-scientifiche, non sarebbero necessari né utili interven­ti ulteriori dell’Aifa. Anche in questo caso, la mancanza di una com­pleta sovrapposizione fra il contenuto delle linee guida da un lato e quello delle Note Aifa e delle decisioni di rimborsabilità dall’altro può essere del tutto coerente con il diverso ruolo di questi strumenti. In presenza di benefici ampi, messi in evidenza in studi di buona qualità, è atteso che siano sovrapponibili le raccomandazioni delle linee guida e le decisioni di rimborsabilità dell’Aifa. Quando invece l’efficacia è di lieve entità e i margini di incertezza delle prove disponibili sono più ampi, non devono sorprendere differenze fra il contenuto delle linee guida e le decisioni di rimborso.

Un esempio è rappresentato dal caso dell’olaparib nel trattamento dell’adenocarcinoma del pancreas metastatico in pazienti con muta­zione brca1-2. Nei pazienti trattati con olaparib si è osservata una mediana di sopravvi­venza globale pressoché identica, e punteggi simili di qualità della vita, rispetto al gruppo placebo, nonostante un quasi raddoppio della sopravvivenza libera da progressione. Di fronte a questi risultati, si è osservata una divergenza fra le decisioni del gruppo di lavoro che ha aggiornato le linee guida di trat­tamento del carcinoma del pancreas [4] e quelle dell’Aifa, che ha valutato la rimborsabilità dell’olaparib. Nelle linee guida è sta­ta inserita una raccomandazione “condizionata a favore” dell’utilizzo di olaparib, mentre la Commissione tecnico-scienti­fica dell’Aifa ha espresso un parere negativo alla rimborsabilità. Nel primo caso si è evidentemente privilegiato, in una condizione clinica particolarmente grave, il valore di un esito surrogato (la progressione della malattia) [4]. Nel secondo si è ritenuto che, in assenza di un beneficio in termini di durata e/o di qualità della vita, il valore terapeutico del farmaco non fosse sufficien­temente dimostrato.

Mentre una linea guida esprime valutazioni che, nel caso dei trat­tamenti farmacologici, sono specifiche di un singolo farmaco in una singola condizione clinica, le decisioni dell’Aifa devono considerare le ricadute di ciascuna decisione sull’insieme dei farmaci e sull’insieme dei pazienti. Se il valore aggiunto è clinicamente poco rilevante o as­sente, non ci sono ragioni per porre a carico del bilancio pubblico il rimborso di un farmaco, anche in assenza di altre opzioni terapeutiche. Se si dovesse considerare normale il rimborso anche di farmaci poco efficaci, questo dovrebbe valere per tutti i farmaci (addirittura per tutti gli interventi sanitari) e si sancirebbe un precedente pericoloso per la salute dei cittadini e la tenuta del Ssn.

Per un’istituzione come l’Aifa che, oltre a partecipare alle decisio­ni autorizzative europee dell’Ema, deve decidere sulla rimborsabilità e sul prezzo dei farmaci, è normale che si intervenga anche per pro­muovere un uso appropriato dei farmaci. Un esempio di questo ruolo si è visto nel corso della pandemia covid-19, con le raccomandazioni sull’utilizzo dei farmaci nel trattamento dell’infezione, che l’Aifa ha costantemente aggiornato sulla base dei pareri della Commissione tecnico-scienti­fica per tenere conto dell’accumularsi dei risultati degli studi [5, 6]. Questo tipo di attività si presta a critiche ogni volta che le raccomandazioni sono in contrasto con le posizioni di associazioni di pazienti o società medico-scientifiche o aziende farma­ceutiche. La caratteristica di queste contrapposizioni è che mentre per istituzioni come l’Aifa, l’Istituto superiore di sanità, il Ministero del­la salute, le raccomandazioni devono tenere conto delle nuove eviden­ze disponibili, pena la perdita di credibilità, le critiche sono più spes­so impermeabili ai nuovi risultati acquisiti.

Restando nell’ambito del covid-19, nella prima fase della pandemia, in presenza di una malattia potenzialmente grave e senza terapie di dimostrata efficacia, è stato ragionevole rendere disponibili opzioni di trattamento sulla base della plausibilità biologica e di studi condotti anche su pochi pazienti. Successivamente, con l’accumularsi delle evi­denze degli studi condotti, le principali istituzioni internazionali nel campo delle malattie infettive hanno attivamente sconsigliato l’uso dei farmaci per i quali era stata dimostrata l’inefficacia. Ciononostante, e sebbene con una frequenza più ridotta, le prescrizioni di azitromicina per una supposta “copertura” al momento dei primi sintomi dell’in­fezione non sono cessate, e gruppi di medici hanno continuato nel tempo a rivendicare l’efficacia di idrossiclorochina e ivermectina, anche dopo che si erano accumulate forti evidenze del contrario.

Quello appena descritto non è un aspetto problematico solo italia­no, e non riguarda solo gruppi periferici. Negli Stati Uniti, ad esempio, a settembre 2023 una corte d’appello ha accolto il ricorso di alcuni medici che avevano citato la Fda per aver emanato raccomandazioni contro l’uso di ivermectina per il trattamento del covid-19 [7]. Secondo la corte d’appello, la Fda “has authority to in­form, announce, and apprise – but not to endorse, denounce, or advise”. Nonostante l’inefficacia dell’ivermectina nel covid-19, ben documen­tata in numerosi studi clinici, la Fda non sarebbe autorizzata a sconsigliarne l’uso, anche se le affer­mazioni della Fda sono vere e utili ai cittadini, per non ledere la li­bertà di espressione dei medici prescrittori e la libertà di mercato.

Giuseppe Traversa
Epidemiologo

Bibliografia

1. Balduzzi R. Le nuove frontiere dell’appropriatezza clinica e organizzativa, tra in­dividualizzazione del trattamento e superamento dei modelli tralatizi. In: Re­scigno F, Giorgini Pignatiello G (a cura di). One Earth – One Health. La costruzione giuridica del Terzo Millennio. Milano: Giappichelli Editore, 2023.
2. Taroni F. Politiche sanitarie in Italia. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2011.
3. Aifa. Nota 96 per la prescrizione di farmaci a base di vitamina D. Aggiornamen­to del 21 febbraio 2023.
4. Aiom. Linee-guida carcinoma del pancreas esocrino – Addendum 2022. AIOM, 30 gennaio 2023.
5. Magrini N, Belfiglio M, Cangini A, et al. Ruoli dell’AIFA: valutazione del place in therapy, innovatività, uso ottimale dei farmaci e ricerca indipendente. In: Rossi F, Cuomo V, Riccardi C (a cura di). Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Torino: Edizioni Minerva Medica, 2023.
6. Aifa. Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia covid-19. Racco­mandazioni Aifa sui farmaci per la gestione domiciliare di covid-19 (Vers. 10 – Aggiornamento 10/03/2023).
7. Watson T, Robertson C. Silencing the Fda’s voice – drug information on trial. N Engl J Med 2023; 389: 2312-4.